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學習重點 三環類抗憂鬱劑（TCA）主要抑制NE與5-HT再回收，抑制多巴胺再回收並非此類藥物的主要作用。 TCA阻斷M、H1及α1受體，分別造成抗膽鹼症狀、鎮靜與體重增加、直立性低血壓；另有心臟傳導異常與心律不整風險。 TCA大多具有明顯的首渡效應；代表藥imipramine可改善兒童夜間遺尿。 Tranylcypromine為不可逆MAOI，與高tyramine食物併用可能引發高血壓危象；moclobemide則為可逆、選擇性MAO-A抑制劑。 Trazodone屬SARI，具有triazolopyridine相關母核、5-HT2A拮抗作用，且會代謝產生具活性的mCPP。 核心觀念 一、TCA的作用機轉與藥物特性 TCA抑制正腎上腺素轉運體（NET）與血清素轉運體（SERT），減少正腎上腺素（NE）及血清素（5-HT）再回收，提高突觸間隙中這兩種傳遞物質的濃度。各藥物的相對選擇性不同，但不能把「大部分TCA抑制多巴胺再回收」視為此類藥物的共同特徵。Bupropion才是以NE與DA再回收抑制作用為特色的抗憂鬱藥。 類型代表藥物辨識重點 三級胺TCAImipramine、amitriptyline、clomipramine通常相較其二級胺代謝物，更偏向抑制5-HT再回收 二級胺TCADesipramine、nortriptyline較偏向抑制NE再回收，仍可能出現抗膽鹼及心臟副作用 Imipramine經N-去甲基化可形成desipramine；amitriptyline則可形成nortriptyline，兩者皆為具活性的代謝物。Nortriptyline雖屬二級胺，仍須掌握TCA的典型副作用。 二、TCA副作用：由受體與離子通道判斷 作用位置主要結果常見考點 阻斷毒蕈鹼M受體抗膽鹼作用口乾、視覺模糊、便秘、尿液滯留、心搏過速 阻斷H1受體鎮靜、食慾與體重變化嗜睡、體重增加 阻斷α1受體血管收縮反應受抑制直立性低血壓、起身時頭暈 阻斷心臟快速鈉離子通道心臟傳導變慢傳導異常、心律不整，過量時尤其危險 判斷nortriptyline的副作用時，視覺模糊、便秘與心律不整皆可能發生；血壓方面的典型考點是直立性低血壓，而非血壓升高。這是常見副作用的比較，不宜延伸成任何情況下都不可能發生血壓升高。 TCA常見的是體重增加，不是體重下降。鎮靜、口乾及尿液滯留也都符合其受體阻斷特性。 三、TCA的首渡效應與遺尿症用途 TCA一般口服吸收良好，但大多經過明顯的肝臟首渡代謝，因此「吸收良好」與「首渡效應高」可以同時成立，不能直接推論口服生體可用率必然很高。 Imipramine可用於改善兒童夜間遺尿（enuresis），因此TCA除抗憂鬱用途外，也有遺尿症的考點。但這不代表所有TCA都同樣適用，也不表示imipramine是所有遺尿兒童的首選治療。 四、TCA的三環母核與構效關係 典型TCA具有兩個苯環與中央環構成的三環骨架，中央環常見為七員環，並帶有連接末端鹼性胺的側鏈。Imipramine屬dibenzazepine骨架；amitriptyline則屬dibenzocycloheptene骨架。 母核的空間構形：兩個芳香環的相對角度及中央環的結構會影響活性，不能只計算環的數目。 側鏈長度：典型TCA常具有由母核連接至末端胺的三碳側鏈；改變長度可能降低或改變活性。 末端胺：二級胺與三級胺皆可具有抗憂鬱活性，並影響NE與5-HT再回收抑制的相對選擇性。 芳香環取代基：取代位置與種類也會改變效力及選擇性，例如clomipramine的氯取代與較強的血清素再回收抑制作用有關。 結構比較應同時檢查母核、側鏈、末端胺與取代基。符合典型骨架只能作為辨識線索，不能單憑「三環加三碳鏈」就斷定某一化合物活性最強；未見實際結構時，也無法可靠排列效力。 五、MAOI的分類與結構辨識 單胺氧化酶（MAO）參與單胺類物質的代謝。MAO-A與NE、5-HT及tyramine的代謝密切相關；DA可由MAO-A與MAO-B代謝，不能將兩種酵素的受質完全切割。 藥物分類結構辨識線索 Phenelzine、isocarboxazid不可逆MAOI具有肼或醯肼相關結構 Tranylcypromine不可逆、非選擇性MAOI苯基環丙胺，屬非肼類 Selegiline、rasagiline不可逆、MAO-B選擇性抑制劑具有炔丙胺相關結構 Moclobemide可逆、MAO-A選擇性抑制劑對氯苯甲醯胺，經乙基鏈連接morpholine環 非肼類不等於可逆型，tranylcypromine就是重要反例。Moclobemide是常考的可逆型代表，但不能推論所有可逆MAOI都只有這一種，也不能僅看到morpholine環就判定為moclobemide。 六、MAOI與tyramine的高血壓危象 食物中的酪胺（tyramine）通常會在腸道及肝臟受到代謝。使用tranylcypromine等MAOI後，tyramine分解減少，進入循環後促使交感神經末梢釋放NE，可能引發血壓急遽上升與劇烈頭痛，稱為乳酪反應（cheese reaction）。 熟成乳酪、部分醃製肉品與發酵食品是典型的高tyramine來源。考試應將tranylcypromine—MAOI—tyramine—高血壓危象連結；fluoxetine、imipramine與bupropion並非這項典型食物交互作用的代表。可逆型moclobemide的tyramine交互作用風險較低，但不等於完全沒有風險。 七、Trazodone的機轉、結構與活性代謝物 Trazodone屬血清素拮抗與再回收抑制劑（SARI），具有5-HT2A受體拮抗及抑制血清素再回收的作用。結構辨識重點為triazolopyridine（三唑并吡啶）相關母核，更精確地說具有triazolopyridinone骨架，並接有芳基哌嗪部分；不應將它歸為與fluoxetine相似的結構。 Trazodone代謝可產生m-chlorophenylpiperazine（mCPP）。mCPP具有藥理活性，對部分血清素受體具有激動作用。因此須分清：原藥trazodone的5-HT2A拮抗作用，與代謝物mCPP的血清素激動活性，兩者不能互換。 辨識干擾藥物時，vilazodone具有SERT抑制及5-HT1A部分激動作用；vortioxetine具有多重血清素作用；tropisetron則是5-HT3拮抗型止吐藥。本單元「5-HT2A拮抗加上活性代謝物mCPP」的關鍵組合指向trazodone。 常考陷阱 「大部分TCA抑制DA再回收」：錯在傳遞物質，應以NE與5-HT為主。 「Nortriptyline常造成血壓升高」：典型考點是α1阻斷造成直立性低血壓。 「體重下降是TCA常見副作用」：應辨識為體重增加；鎮靜、口乾、便秘及尿滯留則合理。 「首渡效應高」與「可改善遺尿」：兩者均是TCA可成立的敘述。 「非肼類MAOI就是可逆型」：錯；tranylcypromine屬非肼類，但仍不可逆。 「Trazodone是5-HT2激動劑」：錯；應記5-HT2A拮抗，勿與mCPP混淆。 「mCPP不具活性」：錯；mCPP具有血清素受體激動活性。 記憶口訣 TCA「乾、糊、秘、滯；睡、胖；低、亂」：M阻斷造成口乾、視糊、便秘、尿滯留；H1阻斷使人嗜睡、增重；α1阻斷使血壓低；心臟毒性使心律亂。 「莫可逆，環丙不可逆」：moclobemide可逆，tranylcypromine不可逆。 「Tra拮抗，mCPP有活性」：trazodone拮抗5-HT2A，代謝物仍有血清素作用。