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學習重點 Phase I 包括氧化、還原、水解；Phase II 包括葡萄糖醛酸、硫酸、乙醯、甲基、胺基酸及穀胱甘肽結合。 熟記各結合反應的供體、酵素與活化方式，尤其 PAPS 與 PAP 的差別。 掌握 CYP450 的蛋白質性質、所在位置，以及兩相代謝的順序與基因多型性。 由藥名與產物結構辨認代謝反應，並理解代謝不一定造成失活，結合也不一定提高水溶性。 核心觀念 一、Phase I：氧化、還原與水解 Phase I 又稱官能基化反應，可引入或暴露 –OH、–NH₂、–COOH 等官能基，使藥物有機會進一步結合或排除。 類別常見反應與判讀 氧化芳香環羥化、側鏈羥化、氧化去胺、N-或 O-去甲基化、N-氧化、硫氧化。 還原硝基、偶氮及羰基的還原。 水解酯、醯胺等鍵經水解而斷裂；酯水解屬 Phase I。 O-demethylation 屬氧化：例如甲氧基 –OCH₃ 轉成羥基 –OH，是氧化去烷基化，不能因為甲基被移除就判成水解。N-demethylation 同樣通常屬氧化。 二、Phase II：結合與活化 Phase II 利用酵素，將內源性基團接到藥物或其代謝物上。弱酸、弱鹼藥物均可能參與，胺基酸也可作為結合基質。藥物若已有適當官能基，可直接進行 Phase II，不必先經 Phase I。 許多結合反應使用高能量供體；胺基酸結合則先活化藥物。因此，「結合反應完全不需要高能量中間體或活化步驟」不正確。但也不能反過來說，每一種結合都必須使用高能量供體；例如穀胱甘肽可直接與適當的親電子性受質結合。 反應供體或所需物質主要酵素與重點 葡萄糖醛酸化UDP-glucuronic acid，UDPGAUDP-glucuronosyltransferase，UGT；可形成 O-、N-、S-glucuronide，通常增加水溶性。 硫酸化PAPSSulfotransferase，SULT；常作用於酚性 –OH。 乙醯化Acetyl-CoAN-acetyltransferase，NAT；常作用於芳香胺，水溶性不一定增加。 甲基化S-adenosylmethionine，SAMMethyltransferase；可作用於 O、N、S，水溶性不一定增加。 胺基酸結合Glycine 等胺基酸，以及 ATP、CoA先由 acyl-CoA synthetase 活化羧酸，再由 acyltransferase 將醯基轉給胺基酸。 穀胱甘肽結合Glutathione，GSHGlutathione S-transferase，GST；常參與親電子性物質的解毒。 PAPS 全名為 3′-phosphoadenosine-5′-phosphosulfate，是硫酸基供體；轉移硫酸基後留下 PAP，即 3′-phosphoadenosine-5′-phosphate。兩者不能互換。 胺基酸結合中，被活化的是藥物的羧酸，形成 acyl-CoA；glycine 是後續接受醯基的結合基質。酵素與基質的概略配對可把 acyl synthetase 與 glycine 結合路徑連結，但精確機轉須分成「活化」與「轉移」兩步。 三、CYP450、酵素位置與基因多型性 CYP450 是含血紅素的蛋白質，參與單加氧反應，典型氧化反應需要 O₂ 與 NADPH。 CYP450 本身不是 flavoprotein；協助傳遞電子的 NADPH-CYP450 reductase 才含 FAD、FMN。 肝臟藥物代謝 CYP 主要位於平滑內質網，不能將粗糙內質網當作標準定位。 許多藥物代謝酵素位於內質網與細胞質；UGT 位於內質網，SULT、NAT 等多位於細胞質。 CYP3A4 參與許多臨床藥物的代謝，但不是所有藥物都靠 CYP 氧化。 兩相都有基因多型性：Phase I 如 CYP2D6、CYP2C19；Phase II 如 NAT2、TPMT、UGT1A1。NAT2 是快、慢乙醯化表型的典型例子。 四、藥物代謝重點 藥物必須掌握的反應 Cabergoline主要代謝反應為水解，不是氧化、還原或乙醯化。 Teniposide本單元主要代謝分類掌握水解，勿選酯化、去甲基化或還原。 ChlorpromazineSulfoxidation 使硫原子形成亞碸，造成抗精神病活性喪失；不能將去甲基化或芳香環羥化一律視為失活。 Zolpidem主要為氧化，包括甲基的氧化，形成較易排除的代謝物。 Procainamide芳香胺經N-acetylation 生成 N-acetylprocainamide（NAPA）；NAPA 仍具抗心律不整活性。 Nicotinic acid吡啶環氮經 N-甲基化形成帶正電的四級銨型吡啶鎓結構，不是一般三級胺。 p-Aminosalicylic acid硫酸結合最可能發生於酚性 –OH；不是 –COOH 或苯環本身。 TegaserodN-glucuronidation 的重點為胍基側鏈的氮；吲哚環氮與側鏈氮的反應性不同，不可認為所有氮都同樣形成 N-glucuronide。 判讀 tegaserod 時應先辨認吲哚環與胍基側鏈，再確認氮原子的化學環境。N-glucuronide 表示葡萄糖醛酸接在氮上；若接在氧上，則屬 O-glucuronide。 五、由 Amphetamine 代謝物辨認反應 以下 Ar 表示芳香環。比較產物與原藥結構，即可辨別反應類別。 HO-Ar-CH₂-CH(CH₃)NH₂：芳香環羥化，屬 Phase I。 Ar-CH(OH)-CH(CH₃)NH₂：苄位羥化，屬 Phase I。 Ar-CH₂-CO-CH₃：氧化去胺形成 phenylacetone，屬 Phase I。 Ar-CO-NH-CH₂-COOH：苯甲酸與 glycine 結合形成馬尿酸（hippuric acid），屬 Phase II。 辨認 glycine conjugation 的關鍵是：羧酸的醯基與 glycine 的胺基形成醯胺鍵，並保留 glycine 的 –CH₂-COOH。不能因為產物含有羰基，就判定為 Phase I 氧化產物。 常考陷阱 「必須先 Phase I 再 Phase II」錯誤。兩相是反應分類，不是每個藥物都必須依序通過的程序。 「結合後一定失活、一定更水溶」錯誤。NAPA 仍有活性；乙醯化、甲基化也不保證增加水溶性。 「CYP450 是黃素蛋白」錯誤。須區分 CYP 本身與其電子傳遞還原酶。 「Sulfotransferase 配 PAP」錯誤。硫酸供體是 PAPS，辨認名稱末端的 phosphosulfate。 「去甲基化就是甲基化的反向分類」錯誤。O-去甲基化屬 Phase I 氧化；SAM 參與的甲基化屬 Phase II。 Acetylation 與 deacetylation 方向不同。Procainamide 變成 NAPA 是加入乙醯基。 Deamination、aromatic hydroxylation、ester hydrolysis 都屬 Phase I；glycine conjugation、acetylation、methylation 才是 Phase II。 記憶口訣 「一相氧還水，二相接基團」。 「葡 UDPGA、硫 PAPS、乙 Acetyl-CoA、甲 SAM」。 「胺酸結合，先活化酸」：羧酸先形成 acyl-CoA。 「CYP 帶血紅，還原酶帶黃」。 「卡麥、替尼水解；唑吡坦氧化；氯丙嗪硫氧化失活」。