古柯鹼的結構與中毒

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建立於 2026年10月21日

學習重點 古柯鹼（cocaine）抑制多巴胺、正腎上腺素與血清素轉運體（DAT、NET、SERT），使單胺回收減少、突觸間隙濃度上升；GABA transporter 並非其主要作用標的。 增強效應（reinforcing）與中樞興奮（stimulant）作用，關鍵是抑制 DAT，不是直接促效或拮抗 D1、D2、D3 受體。 結構辨識掌握托烷骨架、甲酯與苯甲酸酯；俗稱 crack 的是古柯鹼的游離鹼形式。 過量的典型表現包括瞳孔放大、心跳過速、欣快感及周邊血管收縮；周邊血管擴張不是典型特徵。 判斷其他藥物是否以 DAT 為主要標的，須同時看完整結構與藥理分類，不能只憑托烷環或苯環判斷。 核心觀念 一、古柯鹼是單胺回收抑制劑 神經傳遞物質釋放至突觸間隙後，可藉由突觸前膜上的轉運體回收。古柯鹼阻斷 DAT、NET、SERT，使 dopamine（DA）、norepinephrine（NE）、serotonin（5-HT）的回收減少，進而延長、增強它們的作用。 轉運體回收物質與古柯鹼作用的關係 DAT多巴胺與獎賞、增強效應及精神興奮密切相關 NET正腎上腺素與心跳加快、血壓升高及血管收縮密切相關 SERT血清素參與中樞作用，亦為古柯鹼作用標的 GABA transporter（GAT）γ-胺基丁酸不是古柯鹼的主要作用標的；上述四者相比，結合力最小 GABA 不是單胺類神經傳遞物質，不可因為名稱都有 transporter，就認為古柯鹼會同樣抑制。比較結合力時，應掌握 DAT、NET、SERT 與 GAT 的分類差異，不必自行排列三種單胺轉運體的親和力高低。 古柯鹼另可阻斷電位依賴性鈉離子通道，產生局部麻醉作用。局部麻醉與 DAT 抑制是不同機轉；若問增強效應與精神興奮，應優先連結 DAT。 二、DAT 與多巴胺受體不可混淆 DAT 位在突觸前神經末梢的細胞膜，負責回收多巴胺；D1、D2、D3 則是多巴胺受體。古柯鹼抑制 DAT 後，突觸間隙的多巴胺增加，再由多巴胺活化相關受體。因此，直接作用的起點是轉運體，受體活化是下游結果。 在與獎賞相關的中腦邊緣多巴胺路徑中，多巴胺訊號增加可產生欣快感，並提高重複用藥的傾向。所謂增強效應，就是藥物作用使個體更可能再次使用該藥。 古柯鹼與 amphetamine 都可增加突觸多巴胺，但機轉不同：古柯鹼以阻斷回收為主；amphetamine 則是轉運體受質，並促進單胺釋放。不能將兩者都簡化為直接刺激多巴胺受體。 三、古柯鹼的結構辨識 古柯鹼是 ecgonine 的衍生物，具有含氮橋接雙環的托烷（tropane）骨架。辨識結構時，應把母核、兩個酯基與氮上的取代基一起看。 托烷環上的氮：帶有甲基，屬三級胺，是可形成酸鹽的鹼性中心。 C-2 的甲酯：–C(=O)–OCH₃，即 carbomethoxy。 C-3 的苯甲酸酯：–O–C(=O)–C₆H₅，即 benzoyloxy；托烷環先接氧，再接羰基與苯環。 古柯鹼的兩個酯基不可看成相同取代基，也不可把苯甲酸酯誤認為苯環直接接在托烷環上。若甲酯水解成羧酸，即成為 benzoylecgonine，已不是原來的古柯鹼結構。 四、Crack 是古柯鹼的游離鹼形式 Crack 指供吸用的古柯鹼游離鹼製品，不是另一種不同母核的藥物。其古柯鹼分子仍保留托烷環、甲酯與苯甲酸酯；辨識重點在胺的成鹽狀態。 比較項目古柯鹼游離鹼古柯鹼鹽酸鹽 氮的形式未質子化的三級胺質子化的銨鹽 結構標示通常不標 HCl 或氯離子可標示 ·HCl，或帶正電的氮與 Cl⁻ 性質重點較適合加熱吸用；crack 屬此形式水溶性較高，不適合以相同方式加熱吸用 選結構時應先確認整個分子確實是古柯鹼，再看是否為游離鹼；不能只因某個結構沒有標 HCl，就判定為 crack。 五、用藥過量的典型表現 古柯鹼過量可呈現擬交感神經毒性症候群。NET 被抑制後，NE 作用增強，可造成心跳加快、血壓升高及周邊血管收縮；中樞單胺訊號增加則可引起欣快、躁動及其他精神神經症狀。 眼睛：瞳孔放大。 心血管：心跳過速、高血壓、周邊血管收縮；嚴重時可有心律不整、冠狀動脈痙攣與心肌缺血。 中樞神經：欣快感、焦慮、躁動、妄想；嚴重時可發生癲癇。 其他：出汗、體溫升高。 欣快感是可能出現的藥理表現，不代表用藥安全；嚴重中毒也可能轉為恐慌、躁動或精神病症狀。考典型周邊血管反應時，應選血管收縮，而非血管擴張。 六、其他相關藥物的結構與標的 藥物結構辨識線索標的判斷 Cocaine托烷環加甲酯、苯甲酸酯抑制 DAT、NET、SERT Methylphenidate哌啶環、苯基及甲酯抑制 DAT、NET Bupropion間氯苯環、胺基酮及 tert-butyl 胺抑制 NE 與 DA 回收 Atropine、scopolamine托烷類骨架連接 tropic acid 酯；scopolamine 另有環氧橋主要為蕈毒鹼受體拮抗劑 Fluoxetine含三氟甲基苯環的芳氧基丙胺結構主要抑制 SERT 有 DAT 抑制活性，不一定代表 DAT 是該藥臨床上的主要標的。例如 benztropine 雖具有 DAT 抑制活性，臨床作用仍以抗蕈毒鹼作用為重點。結構題須依實際藥物辨識，不能以單一環系直接下結論。 常考陷阱 「古柯鹼造成周邊血管擴張」：典型反應是 NE 作用增強所致的血管收縮。 「欣快感不是過量表現」：欣快感可以出現；它與瞳孔放大、心跳過速均符合古柯鹼作用。 「增強效應來自直接刺激 D1、D2 或 D3」：關鍵起點是抑制 DAT，使多巴胺回收減少。 「古柯鹼主要結合 GABA transporter」：應辨認其主要作用於三種單胺轉運體，GAT 為比較中結合力最小者。 「看到托烷環就是古柯鹼」：還要核對甲酯與苯甲酸酯；atropine、scopolamine 也有相關骨架。 「Crack 是古柯鹼鹽酸鹽或代謝物」：crack 是古柯鹼游離鹼，仍保留完整的古柯鹼雙酯結構。 記憶口訣 「三胺擋回收，增強看 DAT」：DA、NE、5-HT 回收受抑制；增強與興奮作用抓住 DAT。 「瞳大、心快、欣快，周邊血管縮」：串聯典型表現，避免誤選血管擴張。 「托烷雙酯認古柯，游離鹼型認 crack」：先認完整結構，再判斷成鹽形式。