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學習重點 分清嘧啶類、嘌呤類與葉酸拮抗劑，抗代謝藥主要干擾核苷酸供應或核酸合成，多以 S 期作用最明顯。 掌握標的：FdUMP 抑制 TS、methotrexate 抑制 DHFR、pentostatin 抑制 ADA、ara-CTP 抑制 DNA polymerase。 Tegafur、capecitabine 都是 5-FU 前驅藥；5-FU 須轉成活性核苷酸後發揮作用。 結構辨識重點：5-FU 不帶糖；cytarabine 帶 arabinose；pentostatin 含七員 diazepine 環；hypoxanthine 硫化可得 6-MP。 Cytarabine 是 AML 的重要抗代謝藥；cladribine 是嘌呤核苷類似物，不屬典型 DNMT 抑制劑。 核心觀念 一、分類與細胞週期 分類代表藥物主要作用 嘧啶類5-FU、tegafur、capecitabine、cytarabine干擾胸苷酸生成或 DNA 合成 嘌呤類6-MP、6-TG、fludarabine、cladribine、pentostatin干擾嘌呤代謝、DNA 合成或 ADA 活性 葉酸拮抗劑Methotrexate、pemetrexed阻斷葉酸依賴的核苷酸合成 抗代謝藥通常在S 期，即 DNA 合成期作用最明顯。但不宜把每個嘌呤類似物都視為嚴格的 S 期專一藥；例如 cladribine 對靜止淋巴球也有毒性。 辨認「抑制 DNA 生合成」的作用類別時，應掌握 methotrexate 阻斷核苷酸原料供應的機轉。Mitomycin 主要使 DNA 交聯；dacarbazine 使 DNA 甲基化；idarubicin、daunorubicin 為 anthracycline，會嵌入 DNA 並抑制 topoisomerase II。這些藥也能妨礙 DNA 複製，但不屬葉酸拮抗型抗代謝藥。 二、葉酸拮抗劑與標的酵素 Methotrexate（MTX）抑制 dihydrofolate reductase（DHFR），阻斷二氫葉酸（DHF）還原為四氫葉酸（THF），減少嘌呤與胸苷酸合成所需的還原型葉酸，進而抑制 DNA 生合成。 Pemetrexed為多標的葉酸拮抗劑，主要標的包括thymidylate synthase（TS），亦可抑制 DHFR 與 GARFT。Hydroxyurea 則抑制ribonucleotide reductase，不能與 DHFR 抑制劑混為一談。 三、5-FU：結構、活化與三元複合物 5-Fluorouracil（5-FU）為 uracil 的 C5 氫被氟取代的嘧啶鹼基，本身沒有糖。結構辨識應同時看見嘧啶環、兩個羰基與 C5 的 F。 5-FU 在細胞內轉為5-FdUMP，再與TS 及 5,10-methylenetetrahydrofolate（5,10-methylene-THF）形成穩定的共價三元複合物，使 dUMP 無法轉成 dTMP，造成胸苷酸不足並抑制 DNA 複製。另一代謝物 FUTP 可嵌入 RNA，干擾 RNA 功能。 Leucovorin 是 5-formyl-THF，可增加細胞內還原型葉酸供應，增強 5-FU 的 TS 抑制作用；但直接參與上述三元複合物的輔酶是5,10-methylene-THF，不是 5-formyl、10-formyl 或 5,10-methenyl 型。 四、5-FU 前驅藥與相關結構 藥物辨識重點 Tegafur5-FU 的 N1 接 tetrahydrofuranyl 基；在體內轉成 5-FU Capecitabine口服前驅藥，經 5'-DFCR、5'-DFUR，最後轉成 5-FU，再生成活性核苷酸 Trifluridine帶三氟甲基（CF3）與去氧核糖，屬核苷 VidarabineAdenine 接 arabinose，為嘌呤核苷抗病毒藥 Capecitabine 經活化後可抑制 TS；其代謝路徑不會轉成 6-MP、6-TG 或 6-thioxanthine。Carmustine、topotecan、carboplatin 都不是 5-FU 前驅藥。 五、Cytarabine：阿拉伯糖、DNA polymerase 與 AML Cytarabine（ara-C）＝cytosine＋arabinose。Arabinose 與 ribose 的差別在 C2' 羥基的立體方向，不是去氧核糖，也不是葡萄糖。 Cytarabine 在細胞內磷酸化為ara-CTP，與 dCTP 競爭，抑制 DNA polymerase，並摻入 DNA 妨礙鏈延長，屬S 期專一性抗代謝藥，是急性骨髓性白血病（AML）的重要治療藥物。它主要被cytidine deaminase去胺化失活，並非以 ADA 為主要代謝酵素。 Daunorubicin 雖也用於 AML，分類仍是 anthracycline；lomustine 是 nitrosourea 類烷化劑，mitomycin 則主要造成 DNA 交聯。 六、嘌呤拮抗劑與合成辨識 Thioguanine（6-TG）與 mercaptopurine（6-MP）是典型嘌呤拮抗劑，經HGPRT參與活化成硫代核苷酸，干擾嘌呤代謝及核酸合成。Fluorouracil、capecitabine 是嘧啶類；MTX 是葉酸拮抗劑，不能因其影響嘌呤合成就把它歸為嘌呤類似物。 以hypoxanthine（次黃嘌呤）為原料，使用phosphorus pentasulfide（P2S5，五硫化二磷）硫化，將 C6 的含氧官能基轉為相應含硫形式，可製得6-mercaptopurine。Thioguanine 另有 C2 胺基，不能與 6-MP 混淆。 七、ADA：受質、抗性類似物與抑制劑 藥物與 adenosine deaminase（ADA）的關係 Vidarabine會被 ADA 去胺化，形成 arabinosylhypoxanthine Fludarabine腺嘌呤環 C2 的氟使其抵抗 ADA 去胺化 Cladribine2-chloro-2'-deoxyadenosine；C2 的氯使其抵抗 ADA Pentostatin直接抑制 ADA，屬酵素過渡態類似物 Pentostatin又稱 2'-deoxycoformycin，具有tetrahydrodiazepine 七員環。它抑制 ADA，使 deoxyadenosine 與 dATP 累積，干擾核苷酸代謝，對淋巴球產生毒性；其抗腫瘤與同種異體移植相關免疫抑制作用，都應連結至ADA 抑制。 其他免疫調節標的要分開：leflunomide、teriflunomide 抑制DHODH；tofacitinib 抑制JAK；fingolimod 調節S1P receptor。 八、DNA 甲基轉移酶抑制劑 Azacitidine 與 decitabine是典型DNA methyltransferase（DNMT）抑制劑，其代謝物摻入 DNA 後可捕捉 DNMT，產生低甲基化作用。 Cladribine 不屬 DNMT 抑制劑，應記為抵抗 ADA 的嘌呤核苷類似物，活化後干擾 DNA 合成與修復。Nelarabine 是 ara-G 的前驅藥，活化成 ara-GTP 後干擾 DNA 合成，也不宜歸為典型 DNMT 抑制劑；不可由排除 cladribine，反推其餘藥物全部屬於 DNMT 抑制劑。 常考陷阱 「Cytarabine 抑制 TS」錯誤：它的活性物 ara-CTP 主要抑制 DNA polymerase；5-FU、capecitabine 經活化及 pemetrexed 才涉及 TS 抑制。 「5-FU 原形直接形成三元複合物」不精確：應辨認活性代謝物 FdUMP，輔酶則選 5,10-methylene-THF。 「抑制 DHFR 的是 fludarabine 或 hydroxyurea」錯誤：代表藥是 MTX；hydroxyurea 的標的是 ribonucleotide reductase。 ADA 受質、抗性藥與抑制劑不可混淆：vidarabine 被代謝；fludarabine、cladribine 抵抗代謝；pentostatin 抑制酵素。 含氟不等於 5-FU：還要看有無糖、F 或 CF3，以及是否接 tetrahydrofuran 環。 抗代謝藥與其他 DNA 作用藥要分開：paclitaxel 穩定微管，作用於 M 期；teniposide 抑制 topoisomerase II；topotecan 抑制 topoisomerase I。 記憶口訣 「FU 找 TS，MTX 找 DHFR；Pento 停 ADA，ara-C 卡聚合酶。」 「Tega、Cape 變 FU；FdUMP 配亞甲基葉酸。」 「氟氯擋 ADA，vida 會被代謝；Pento 七員環，直接停 ADA。」 「次黃加硫成巰嘌呤；ara-C 帶阿拉伯糖、治 AML。」