抗疱疹病毒核苷類藥物

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建立於 2026年10月21日

學習重點 辨認結構：acyclovir 是無環 deoxyguanosine 類似物；vidarabine 是 adenosine 類似物；idoxuridine 是含碘的 deoxyuridine 類似物。 掌握活化來源：acyclovir、penciclovir 先經病毒 thymidine kinase，再經宿主 kinase；ganciclovir 也先經病毒酵素；vidarabine 則由宿主酵素活化。 掌握主要標的：acyclovir、idoxuridine 等藥物作用於病毒 DNA polymerase；須另分辨是否嵌入 DNA、是否造成鏈終止。 熟記前驅藥：valacyclovir → acyclovir；famciclovir → penciclovir，其中 famciclovir 具有兩個乙醯基。 辨別特殊藥物：foscarnet 不需磷酸化即可作用；cidofovir 仍需宿主酵素活化；nevirapine 不造成 DNA 鏈終止。 核心觀念 一、Acyclovir：無環結構與活化 Acyclovir 是deoxyguanosine 類似物，鹼基為 guanine。其天然核苷的糖環被開鏈側鏈取代，因此屬於 acyclic（無環）結構，沒有完整五碳醣基，也沒有可供 DNA 延長使用的 3′-OH。不要將它寫成 cyclic deoxyguanosine。 Acyclovir 必須在細胞內磷酸化後才具有抗病毒活性，活化順序如下： 在 HSV 或 VZV 感染細胞中，先由病毒 thymidine kinase（TK）轉成 monophosphate。 再由宿主細胞 kinase依序轉成 diphosphate、triphosphate。 Acyclovir triphosphate 與 dGTP 競爭，抑制病毒 DNA polymerase；嵌入 DNA 後，因缺乏 3′-OH 而造成鏈終止。 其選擇性來自病毒酵素促進活化，以及活性產物對病毒 DNA polymerase 的作用較強。活性三磷酸主要在受感染細胞中累積，不宜描述為感染與未感染細胞都同樣產生活性產物。在「須轉化才生效」的廣義用法下，acyclovir 可視為需活化的前驅型藥物；仍須與改善吸收的前驅藥 valacyclovir 分清。 二、Acyclovir：抗病毒譜、代謝與替代用藥 Acyclovir 對HSV 的抗病毒活性強於 VZV，對 CMV 的作用則弱。主要經腎臟排除；代謝產物 9-carboxymethoxymethylguanine 不具抗病毒活性，不可與活性的 triphosphate 混淆。 抗藥性常與病毒 TK 缺失、功能改變或 DNA polymerase 改變有關。HSV 若因 TK 缺陷而抗藥，可能同時對其他仰賴病毒 TK 的藥物產生交叉抗藥性，因此不能直接認定改用 ganciclovir 就有效。同樣地，acyclovir 過敏也不能直接推論 ganciclovir 是安全替代品，須考慮交叉過敏。 Foscarnet 不需病毒 TK 活化；cidofovir 也不依賴病毒 TK，但仍須宿主酵素活化。兩者可作為理解 TK 缺陷型抗藥性的比較重點，實際選藥仍取決於抗藥機轉。 三、前驅藥與結構辨識 前驅藥轉化產物結構與吸收重點 ValacyclovirAcyclovirAcyclovir 的L-valyl ester，常製成鹽酸鹽；口服後水解釋出 acyclovir，口服生體可用率較高。 FamciclovirPenciclovirPenciclovir 的6-deoxy、二乙醯酯前驅藥，經去乙醯化及氧化轉成 penciclovir。 因此，acyclovir 是 valacyclovir 的水解產物；具有兩個乙醯基的抗病毒前驅藥是 famciclovir。辨識結構時，可留意 famciclovir 兩個末端羥基被乙醯化，以及嘌呤環 6 位與 penciclovir 的差異。 Penciclovir 為無環 guanosine 類似物，先由病毒 TK、再由宿主 kinase 活化成三磷酸，抑制病毒 DNA polymerase；可外用治療唇疱疹。其側鏈與 acyclovir 不同，不能將 acyclovir 因缺乏 3′-OH 而立即終止鏈的說明，直接套用於 penciclovir。 四、Ganciclovir：先病毒、後宿主 Ganciclovir 為無環 guanosine 類似物，相較於 acyclovir 多一個羥甲基，主要用於CMV 感染。第一步磷酸化依感染病毒而異：CMV 感染細胞由病毒 UL97 蛋白激酶負責，HSV 感染細胞則可由病毒 TK 負責；後續由宿主酵素轉成 triphosphate，抑制病毒 DNA polymerase。 判斷重點是先病毒酵素、再宿主酵素，不要把 CMV 的 UL97 一律寫成 thymidine kinase。 五、Vidarabine 與 Idoxuridine 比較項目VidarabineIdoxuridine 結構Adenine arabinoside，簡稱 ara-A，屬adenosine nucleoside 類似物；糖為 arabinose。5-iodo-2′-deoxyuridine；可視為 thymidine 的 5 位甲基改為碘。 活化與機轉由宿主 kinase轉成三磷酸，抑制病毒 DNA polymerase，不依賴病毒 TK。磷酸化成三磷酸後，干擾 DNA polymerase，並可嵌入 DNA、影響 DNA 功能。 代謝或選擇性主要經adenosine deaminase去胺化，形成活性較低的代謝物。對病毒與宿主 DNA 的選擇性較差，全身毒性限制其使用。 用途曾作為抗腫瘤藥物研究及使用；曾用於 HSV、VZV 感染，不是 AIDS 主要治療藥物。以局部眼用治療HSV 角膜炎為考試重點。 六、不需活化與不造成鏈終止的比較 藥物是否需要活化作用重點 Foscarnet不需磷酸化焦磷酸類似物，直接作用於病毒 DNA polymerase 等酵素的焦磷酸結合位；不嵌入 DNA。 Cidofovir需宿主 kinase，不需病毒 kinase含膦酸基的核苷酸類似物，轉成活性 diphosphate 後抑制病毒 DNA polymerase。 Zidovudine、Didanosine、Lamivudine需宿主酵素活化屬 NRTI，活性三磷酸產物抑制反轉錄酶，並造成 DNA 鏈終止。 Nevirapine不需磷酸化屬 NNRTI，結合反轉錄酶的異位口袋，不嵌入 DNA，故不造成鏈終止。 Foscarnet 的結構辨識重點是沒有核苷的鹼基與糖環，為羧基直接連接膦酸基的簡單結構。若結構圖未提供，不能僅憑選項位置推定藥名；應依結構特徵辨認。 常考陷阱 「Acyclovir 有五碳醣基」：錯在忽略其無環側鏈；它仍是 deoxyguanosine 類似物。 「Acyclovir 不需活化」：錯。須轉為 triphosphate；不需磷酸化即可直接作用的代表為 foscarnet。 「Acyclovir 對 VZV 比 HSV 強」：強弱相反；「羧酸代謝物仍有活性」也不正確。 「Valacyclovir 降低口服生體可用率」：錯。L-valyl 酯修飾可提高口服生體可用率；不可與 famciclovir 的二乙醯酯混淆。 「Ganciclovir 可直接替代所有 acyclovir 過敏或抗藥病例」：過度概括，須考慮交叉過敏與交叉抗藥性。 「Vidarabine 主要治療 AIDS」：錯。應連結 adenosine、adenosine deaminase 與抗疱疹用途。 「Idoxuridine 抑制 protease、integrase 或 phosphodiesterase」：標的錯置；本單元應掌握 DNA polymerase 與 HSV 角膜炎。 「不需病毒 kinase 就是不需活化」：錯。Cidofovir、vidarabine 仍須宿主酵素活化。 「所有反轉錄酶抑制劑都造成鏈終止」：錯。Nevirapine 是 NNRTI，與 zidovudine、didanosine、lamivudine 的 NRTI 機轉不同。 記憶口訣 「A 無環，G 為鹼；病毒先點火，宿主接著磷。」記 acyclovir 的結構與活化。 「Val 接 A，Fam 接 Pen；Fam 有兩頂乙醯帽。」記前驅藥配對與兩個乙醯基。 「Vida 是 A，ADA 來代謝；碘眼疱。」記 vidarabine 的鹼基與代謝，以及 idoxuridine 的眼用用途。 「Fos 免活化，Nevi 不斷鏈。」記兩種容易混淆的機轉例外。