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學習重點 Phenothiazine 類以C-2 拉電子取代基、環氮與側鏈胺氮間三碳距離為重要構效條件；側鏈種類影響效價與副作用。 Chlorpromazine 與 dopamine 的構型疊合，重點是側鏈氮與側鏈氮相疊。 Thioxanthene 類須辨識環外雙鍵，thiothixene 以cis（Z）型活性較佳。 Butyrophenone 類掌握對位氟、酮基、三碳鏈與環狀三級胺。 辨別 risperidone、paliperidone 與 ziprasidone 的雜環，以及 molindone 與 ondansetron 共有的 β-aminoketone 特徵。 核心觀念 一、Phenothiazine 骨架與 C-2 取代 Phenothiazine 為兩個苯環與中央含硫、氮環組成的三環骨架，側鏈接在環氮上。Chlorpromazine 屬此類，具有C-2 氯取代基及二甲胺丙基側鏈，抗精神病作用主要與阻斷 dopamine D2 受體有關。 在C-2 導入適當拉電子基可提高抗精神病活性。Cl 與 CF3 都是重要例子；比較題所列的 CH3、OCH3、NHCH3、allyl、cyclopropylmethyl 等取代基時，應優先辨認CF3。相同骨架與側鏈下，C-2 的 CF3 通常較有利於提高效價，但不能只憑一個取代基，推定所有不同藥物的完整活性排序。 取代位置與取代種類須分開判斷：有利的取代基也須位於適當位置，不能把「苯環有氯」直接當成高活性的充分條件。 二、側鏈長度與末端胺 Phenothiazine 的環氮與側鏈末端胺氮之間，以三個碳連接時抗精神病活性最佳，可記為環 N－CH2－CH2－CH2－N。末端通常為可質子化的三級胺。 縮短、延長或在側鏈引入分支，可能降低抗精神病活性。例如 promethazine 的側鏈長度與分支方式不同，主要表現抗組織胺作用。看到通式中的 n，應先確認括號包含哪些原子，再計算兩個氮之間的碳數。 三、Chlorpromazine 與 dopamine 的構型疊合 在構型疊合模型中，chlorpromazine 的一側苯環可對應 dopamine 的苯環，活性構型的側鏈胺氮可與 dopamine 的胺氮重疊。中央含硫、氮的環並非與 dopamine 苯環對應的環。 C-2 氯取代使兩側苯環不再等同，與側鏈偏向取代環的構型有關。因此「氯取代維持三環對稱性」不正確；也不能將 dopamine 的對位 OH 與 chlorpromazine 的硫原子視為正確疊合關係。 四、側鏈類型、效價與副作用 側鏈類型代表藥物常見比較趨勢 脂肪族胺Chlorpromazine效價較低，鎮靜與姿勢性低血壓較明顯。 PiperidineThioridazine效價較低，抗膽鹼作用較明顯，EPS 較少。 PiperazineFluphenazine、trifluoperazine、perphenazine效價較高，鎮靜及低血壓較少，EPS 較明顯。 Piperidine 為六員環含一個氮；piperazine 為六員環含兩個氮，是結構辨識的實用線索。比較結構時，脂肪族胺側鏈通常對應較強鎮靜；piperazine 側鏈通常對應較高效價與較明顯錐體外症狀。這些是同類藥物的比較趨勢，並非每一藥物、每一劑量均完全相同。 五、Thioxanthene 類與幾何異構 Thioxanthene 與 phenothiazine 骨架相近，但原環氮位置改為碳，並以環外雙鍵接出側鏈，因此可有幾何異構物。代表藥 thiothixene 的cis（Z）型活性較佳，不能寫成 trans 型較佳。 此類同樣重視芳環取代位置與側鏈胺的適當距離，但不能描述為「兩個氮之間三碳」，因為其中央環已沒有 phenothiazine 的環氮。 六、Butyrophenone 類 以 haloperidol 為代表，重要片段可寫成對位氟苯基－C(=O)－CH2－CH2－CH2－N，末端氮通常位於環狀結構中。 芳環對位 F：有利於提高抗精神病活性。 酮基：還原成醇後，活性降低。 三碳鏈：指羰基碳與末端氮之間的三個碳，計算時不包含羰基碳；縮短成二碳會明顯影響活性。 環狀三級胺：是重要活性結構部分，haloperidol 含 piperidine 環。 上述為主要構效重點，宜用「有利於活性」或「改變後活性降低」理解，避免將每項特徵都誇大成所有衍生物絕不可改動的條件。 七、Benzisoxazole 與 benzisothiazole 這些第二代抗精神病藥的重要設計概念，是兼具D2 與 5-HT2A 受體阻斷作用。辨識雜環時，isoxazole 含 O、N；isothiazole 含 S、N。 藥物關鍵結構辨識重點 RisperidoneBenzisoxazole、piperidine、含羰基的含氮雙環具氟取代的 benzisoxazole，六員胺環只有一個氮。 PaliperidoneBenzisoxazole為 9-hydroxyrisperidone，是 risperidone 的活性代謝物；兩者差一個 OH。 ZiprasidoneBenzisothiazole、piperazine、dihydroindolone含硫雜環、雙氮六員環，以及含氯的 dihydroindolone（oxindole）部分。 Ziprasidone 對 serotonin、dopamine、histamine 等受體均有親和力。其重要代謝途徑包括aldehyde oxidase 參與的還原途徑及 CYP3A4 參與的氧化代謝，不能將主要代謝概括為N-oxidation。 八、世代與 β-aminoketone 辨識 Chlorpromazine、thiothixene、haloperidol、molindone 為第一代抗精神病藥；risperidone、paliperidone、ziprasidone 為第二代。其他常見第二代藥包括 clozapine、olanzapine、quetiapine 與 aripiprazole；結構判讀仍須辨識完整骨架，不能只看是否具有三環。 Molindone 與 ondansetron 同屬 β-aminoketone。判斷時以羰基為起點，辨認胺氮位於 β 位的連接關係；不能因 haloperidol 同時有酮基與胺，就將它歸入 β-aminoketone。Ondansetron 雖為止吐藥，仍可與 molindone 比較共有的結構特徵。 常考陷阱 「抗精神病藥側鏈一律三碳」：過度概括。Phenothiazine 與 butyrophenone 的三碳規則，起算位置不同；risperidone、ziprasidone 的連接方式須另行辨認。 「C-2 的 CH3、OCH3 比 CF3 更有利」：此類比較應辨認 CF3 的拉電子特性；Cl 的有利取代位置也是 C-2。 「高效價代表鎮靜一定較強」：效價與鎮靜不可混為一談，piperazine 類通常效價高而鎮靜較少。 「Thiothixene 以 trans 型較強」：方向相反，應選 cis（Z）型。 「Butyrophenone 三碳改二碳影響不大」：錯，鏈長是重要構效條件。 「Paliperidone 含 benzisothiazole」：它與 risperidone 均含 benzisoxazole；ziprasidone 才含 benzisothiazole。 「Ziprasidone 不含 piperazinyl 或 dihydroindolone」：兩者皆為其結構部分；主要代謝為 N-oxidation 才是錯誤敘述。 「同為抗精神病藥，結構必較相似」：比較 β-aminoketone 時，molindone 應連結 ondansetron。 記憶口訣 「二位拉電，兩氮三碳」：記 phenothiazine 的主要構效。 「氮疊氮，噻噸順」：側鏈胺氮疊合；thiothixene 以 cis 型較佳。 「氟苯、酮、三碳、環胺」：記 butyrophenone。 「脂肪睡，哌嗪抖」：脂肪族側鏈較鎮靜，piperazine 類較易出現 EPS。 「R、P 是 O；Z 是 S」：risperidone、paliperidone 含 benzisoxazole；ziprasidone 含 benzisothiazole。