抗體藥物複合體

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建立於 2026年10月21日

學習重點 抗體藥物複合體（antibody-drug conjugate，ADC）由專一性抗體、連接子（linker）、細胞毒性小分子（payload）組成，設計通則為高專一性抗體搭配高細胞毒性小分子。 連接子分為可裂解型與非可裂解型。前者利用酸性、蛋白酶或還原環境促進釋藥；後者主要依賴抗體被分解，產生活性代謝物。 結構辨認要掌握：hydrazone 對應酸敏感、Val-Cit 對應蛋白酶敏感、雙硫鍵對應 glutathione 敏感。 Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）使用非可裂解 MCC 硫醚連接子，須與 brentuximab vedotin、gemtuzumab ozogamicin、inotuzumab ozogamicin 區分。 核心觀念 一、ADC 的組成與設計原則 ADC 將高效力的細胞毒性小分子接在抗體上，利用抗體辨認特定抗原，增加藥物送達標靶細胞的機會。三個組成各有任務：抗體負責辨認標靶、連接子負責穩定連結與配合釋藥、payload 負責殺傷細胞。 抗體專一性要高：理想標靶在腫瘤細胞的表現較多，在正常組織的表現較少，並能配合有效的細胞攝入與胞內運送，以減少正常組織暴露。 小分子細胞毒性要高：每個抗體攜帶的藥物量有限，實際送入腫瘤細胞的量也有限，因此需要高效力的 payload。不能把「低細胞毒性」當成 ADC 的設計通則。 連接子在循環中應夠穩定：避免藥物過早脫落，同時讓藥物進入標靶細胞後能形成具有細胞毒性的釋放產物。 ADC 的目標是改善藥物的選擇性與治療指數，但高專一性不代表完全沒有正常組織毒性，連接子穩定性、標靶分布及釋放產物的性質仍會影響安全性。 二、可裂解與非可裂解連接子 類型主要機轉辨認重點代表例 酸敏感可裂解型在細胞內較酸性的環境促進水解Hydrazone（腙），具有 C=N–N 骨架Gemtuzumab ozogamicin、inotuzumab ozogamicin 蛋白酶敏感可裂解型由溶小體蛋白酶切割胜肽結構，促進後續釋藥Valine-citrulline（Val-Cit）二胜肽Brentuximab vedotin 還原敏感可裂解型雙硫鍵受 glutathione 等還原性物質作用而斷裂Disulfide，–S–S–使用雙硫鍵連接子的 ADC 非可裂解型主要依賴抗體在溶小體被分解，留下帶有連接子與胺基酸殘基的藥物代謝物穩定硫醚連結；T-DM1 為 MCCAdo-trastuzumab emtansine 「非可裂解」描述的是連接子的釋藥設計，不代表整個 ADC 永遠不被分解，也不代表藥物沒有活性。抗體部分仍可被蛋白酶分解，產生能發揮細胞毒性的代謝物。 三、從結構辨認連接子 Hydrazone：重點為碳氮雙鍵與相鄰氮原子構成的 C=N–N 骨架，常見形式為 C=N–NH–。不可把一般醯胺鍵 C(=O)–NH 誤認成 hydrazone。 Val-Cit：由 valine 與 citrulline 組成。Valine 側鏈具有異丙基；citrulline 側鏈末端具有尿素基 –NH–C(=O)–NH₂。辨認時應確認胜肽片段，不能只看到一個醯胺鍵就判定為蛋白酶敏感型。 Disulfide：兩個硫原子直接相連，形成 C–S–S–C，是辨認 glutathione-sensitive linker 的關鍵。 Thioether：硫原子夾在兩個碳之間，形成 C–S–C，與雙硫鍵不同。T-DM1 的 MCC 結構另有環己烷骨架及 maleimide 衍生部分。 結構判讀必須看完整連接子中的可裂解位置。可裂解連接子也可能利用 maleimide 與抗體形成硫醚連結，因此看到 maleimide 衍生環或單一硫醚鍵，不能直接判定整條連接子為非可裂解型。 四、T-DM1 與 MCC 的必記對應 Ado-trastuzumab emtansine，又稱 trastuzumab emtansine 或 T-DM1，由標靶 HER2 的 trastuzumab 與微管抑制性藥物 DM1 結合，其連接子為N-maleimidomethylcyclohexane-1-carboxylate（MCC），屬於非可裂解硫醚型。 製備時使用的雙功能交聯試劑稱為 SMCC：其活性酯端與抗體 lysine 的胺基形成醯胺鍵，maleimide 端與 DM1 的硫醇形成硫醚連結。應區分製備試劑 SMCC與成品中的 MCC 連接子。 T-DM1 進入細胞後，抗體在溶小體被分解，主要形成lysine-MCC-DM1活性代謝物。此代謝物穿越細胞膜的能力低，因此 T-DM1 的旁觀者效應有限。不能把所有可裂解型都視為一定有強烈旁觀者效應；是否能影響鄰近細胞，還取決於釋放產物的膜通透性等性質。 五、代表藥物比較 藥物標靶與 payload連接子與分類 Trastuzumab emtansineHER2；DM1MCC 硫醚，非可裂解型 Brentuximab vedotinCD30；MMAEVal-Cit，蛋白酶敏感可裂解型 Gemtuzumab ozogamicinCD33；calicheamicin 衍生物Hydrazone，酸敏感可裂解型 Inotuzumab ozogamicinCD22；calicheamicin 衍生物Hydrazone，酸敏感可裂解型 上述藥物中，DM1 與 MMAE 作用於微管；calicheamicin 類則造成 DNA 損傷。判斷連接子時應記住完整藥物名稱的對應，不宜只憑抗體名稱或 payload 類別推定。 常考陷阱 「高專一性抗體搭配低細胞毒性藥物」：不符合本單元的設計通則。應選高專一性與高細胞毒性兩者兼具的組合。 「Glutathione-sensitive 是硫醚」：混淆了單硫醚與雙硫鍵。還原敏感的辨認重點是兩個硫直接相連的 S–S，不是結構中只要含硫就算。 「T-DM1 使用 Val-Cit、hydrazone 或 disulfide」：皆不符其連接子設計。應直接對應MCC、硫醚、非可裂解。 「DM1 含硫，所以 T-DM1 是雙硫鍵型」：應看偶聯後的實際鍵結。T-DM1 中形成的是硫醚連結。 「看到 maleimide、PABC 或醯胺鍵就能單獨定類」：這些片段不能取代完整判讀。PABC 是可配合釋藥的自降解間隔基，仍須確認上游的觸發結構。 「非可裂解型無法釋出活性藥物」：錯在忽略抗體的分解。釋放產物可保留連接子與胺基酸殘基，不一定是游離原藥。 「四種代表 ADC 都是可裂解型」：須特別挑出 trastuzumab emtansine；其餘三者分別以 Val-Cit 或 hydrazone 作為主要辨認重點。 記憶口訣 「抗體專一高，藥物毒性高」：ADC 設計雙高原則。 「酸找腙、酶找胜、穀胱甘肽找雙硫」：依序對應 hydrazone、Val-Cit、disulfide。 「T-DM1 記 MCC，硫醚連結非裂解」：再連結抗體分解後產生 lysine-MCC-DM1 的觀念。