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學習重點 掌握NO → 可溶性鳥苷酸環化酶 → cGMP 增加 → 肌凝蛋白輕鏈去磷酸化 → 血管平滑肌鬆弛的路徑。 有機硝酸鹽主要擴張靜脈、降低前負荷，使心室壁張力與心肌需氧量下降；較大劑量也能降低後負荷。 分清快速緩解與預防用藥：amyl nitrite 吸入、nitroglycerin 舌下給藥；isosorbide dinitrate 口服後產生較長效的活性代謝物。 辨識硝酸酯、亞硝酸酯及硝化甘油的結構與酯化反應。 Molsidomine 是 sydnonimine 類介離子（mesoionic）化合物，代謝為 SIN-1 後釋出 NO。 核心觀念 一、NO-cGMP 血管擴張路徑 有機硝酸鹽、亞硝酸酯與 sodium nitroprusside 可經各自的生物轉化途徑提供一氧化氮（nitric oxide，NO）。NO 是內皮衍生舒張因子（EDRF）的主要活性成分，因此這些藥物具有類似 EDRF 的血管舒張作用。 藥物經生物活化或轉化產生 NO。 NO 活化可溶性鳥苷酸環化酶（sGC），促進 GTP 轉為 cGMP。 cGMP 活化蛋白質激酶 G，降低細胞內鈣離子作用並促進肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。 血管平滑肌鬆弛，血管擴張。 有機硝酸鹽的關鍵活性分子是NO，不是 sulfhydryl、nitrite 或 nitrate。部分有機硝酸鹽的生物活化涉及硫醇與酵素，但不可將此說成所有 NO 供給藥都必須依賴相同途徑。 這類藥物藉由增加 cGMP 的合成作用，並非抑制 phosphodiesterase（PDE）以阻止 cGMP 分解。NO 是 nitric oxide，不可與 nitric acid（硝酸）混為一談。 二、前負荷、後負荷與心肌耗氧 作用血流動力學變化判斷重點 小劑量有機硝酸鹽以靜脈擴張為主，減少靜脈回流前負荷下降 心室充盈減少心室舒張末期容積、壓力與壁張力下降心室體積減少、心肌需氧量降低 較大劑量動脈擴張也更明顯後負荷亦下降 血壓下降引起反射交感神經興奮、心跳可能加快可能抵銷部分降低耗氧的效果 冠狀循環作用解除冠狀動脈痙攣，可能改善側枝及缺血區灌流不可忽略，但不是一般抗心絞痛作用的唯一重點 有機硝酸鹽治療心絞痛，主要靠降低前負荷、減少心室壁張力，進而降低心肌需氧量；降低耗氧的作用比增加供氧更重要。靜脈回流減少時心輸出量可能下降，但不能推論所有病人的心輸出量都必定下降。 反射性交感興奮可能使心跳加快、增加耗氧，卻不能據此推論心室舒張末期壓上升；硝酸鹽降低充盈壓的整體作用仍是重要判斷依據。 三、急性心衰竭與 nitroprusside Nitroglycerin 與 sodium nitroprusside 都能降低前負荷，減輕心臟充盈壓與肺充血。其作用不是增加後負荷、直接降低心跳或增加迷走神經張力。 Nitroprusside 同時明顯擴張動脈與靜脈，因此兼具降低後負荷與前負荷的效果；不要將有機硝酸鹽「靜脈作用較明顯」的特性，一概套用到 nitroprusside。 四、給藥途徑與活性代謝物 藥物途徑與特性用途重點 Amyl nitrite揮發性亞硝酸酯，以吸入給藥，作用迅速短暫辨認傳統快速緩解心絞痛的吸入藥物 Nitroglycerin又稱 glyceryl trinitrate；舌下給藥可避開明顯首渡代謝，迅速起效舌下製劑緩解急性發作；經皮製劑用於預防，靜脈製劑用於住院治療 Isosorbide dinitrate口服後產生 isosorbide 2-mononitrate 與 5-mononitrate活性代謝物作用較原藥持久，可預防心絞痛 Isosorbide mononitrate本身具有活性，可口服，首渡代謝少預防心絞痛發作 「吸入」與「舌下」不可混淆：吸入迅速作用的辨識重點是 amyl nitrite；nitroglycerin 的常見快速途徑是舌下給藥。口服長效製劑與貼片主要供預防使用，不適合取代急性發作時的快速製劑。 五、亞硝酸鹽與變性血紅素 Nitrite 可將血紅素的鐵由 Fe²⁺ 氧化為 Fe³⁺，形成變性血紅素（methemoglobin）。變性血紅素可結合氰離子，使氰離子從細胞色素氧化酶移開，因此亞硝酸鹽可作為氰化物中毒解毒的輔助藥物。 應同時記住兩面性：形成變性血紅素可供解毒利用，但形成過多也會降低血液攜氧能力。此作用與其增加 cGMP、鬆弛血管平滑肌的作用須分開理解。 六、硝化甘油的結構與合成辨識 Nitroglycerin 是甘油三個羥基都形成硝酸酯的產物，結構可寫為 CH₂(ONO₂)–CH(ONO₂)–CH₂(ONO₂)。甘油經硝酸酯化可生成 glyceryl trinitrate；若反應圖呈現甘油與硝酸／硫酸作用，應辨認為硝化甘油。 其官能基是C–O–NO₂ 的硝酸酯，不是碳直接連接氮的 C–NO₂ 硝基結構。「硝化甘油」的俗名不能取代官能基判讀。 藥物結構辨識重點 Nitroglycerin三碳甘油骨架，帶三個 –O–NO₂ Erythrityl tetranitrate四碳直鏈骨架，帶四個硝酸酯基 Pentaerythritol tetranitrate中心碳連接四個 –CH₂ONO₂ Isosorbide dinitrate含氧雙環骨架，帶兩個硝酸酯基 Amyl nitrite戊基衍生的 –O–N=O，屬亞硝酸酯 結構題應確認骨架與官能基；可治療心絞痛的藥物不全都含硝酸酯，Molsidomine 即是另一類 NO 供給藥。 七、Molsidomine 的介離子結構 Molsidomine 屬sydnonimine 類介離子（mesoionic）化合物。其環系內正、負電荷呈非定域分布，整體電中性，但不能以單一普通中性共價結構完整表示，因此不歸為單純陽離子、陰離子或一般 non-ionic 化合物。 Molsidomine 是前驅藥，於體內轉為SIN-1（linsidomine），再經後續轉化釋出 NO，啟動 sGC-cGMP 路徑，使血管平滑肌鬆弛而產生抗心絞痛作用。 常考陷阱 「抑制 PDE，使 cGMP 增加」：不是 nitrovasodilators 的主要機轉；應選活化鳥苷酸環化酶、增加 cGMP 合成。 「肌凝蛋白輕鏈磷酸化使血管鬆弛」：方向相反；鬆弛對應去磷酸化。 「有機硝酸鹽對靜脈的放鬆比動脈差」：錯；低劑量以靜脈作用較明顯。 「主要靠增加供氧或降低後負荷治療心絞痛」：應先抓降低前負荷、降低需氧量。 「交感反射使心室舒張壓上升」：反射可使心跳加快，但藥物整體使心室充盈壓下降。 「NO 增加 cAMP、IP₃ 或 DAG」：關鍵二級訊息是 cGMP。 「所有 NO 供給藥都屬硝酸酯」：錯；nitroprusside 是錯合物，Molsidomine 是介離子化合物。 「整體電中性，所以 Molsidomine 是 non-ionic」：不可如此判斷，應辨認 mesoionic；mesionic 為題目可能出現的不標準拼寫。 記憶口訣 「NO 啟動 G，cGMP 升，輕鏈去磷就放鬆。」 「硝酸先靜後動，減前負荷省耗氧。」 「吸戊、含甘、異山口服防。」吸入 amyl nitrite、舌下 nitroglycerin、口服 isosorbide dinitrate 預防。 「莫西介離子，SIN-1 放 NO。」