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學習重點 Leflunomide 是前驅藥，其 isoxazole 環開環，形成具有 α-cyanoenol 結構的活性代謝物 A77-1726（teriflunomide），抑制嘧啶合成。 含金藥物以一價金 Au(I) 為重點；與硫配位不會使其必然失活，auranofin 可口服。 Hydroxychloroquine 優於 chloroquine 的主要理由是副作用較少，但仍須注意視網膜毒性。 Azathioprine 為可用於 RA 的免疫抑制劑，經 6-mercaptopurine 形成具活性的硫鳥嘌呤核苷酸。 辨認免疫抑制劑、抗組織胺與生物製劑標的；infliximab 阻斷 TNF-α，rituximab 標的為 CD20。 核心觀念 一、DMARDs 的定位 疾病修飾抗風濕藥物（DMARDs）用於控制類風濕關節炎（RA）的免疫發炎反應，減少疾病活動與關節損傷。多數傳統 DMARDs 起效較慢，需要持續治療才能評估效果。NSAIDs 主要改善疼痛與僵硬；類固醇可快速抑制發炎，常作短期輔助，不能取代長期 DMARD 治療。 傳統藥物包括 methotrexate、leflunomide、hydroxychloroquine、sulfasalazine 與含金藥物。Azathioprine 等其他免疫抑制劑也可能出現在 RA 用藥考題中，但「曾用於 RA」不等於「目前常規首選」。 二、Leflunomide：結構、活化與作用 結構辨認：含 isoxazole（異噁唑）環，是氧與氮相鄰的五員芳香雜環；不能誤選 oxazole、oxazoline 或 isoxazoline。 前驅藥活化：isoxazole 環開環，形成具有 α-cyanoenol 結構的 A77-1726，又稱 teriflunomide。 作用機轉：活性代謝物抑制 dihydroorotate dehydrogenase（DHODH），阻斷嘧啶的從頭合成，限制活化淋巴球增生。 藥動特性：活性代謝物清除緩慢，具有肝腸循環；需要加速排除時，可使用 cholestyramine 阻斷再吸收。 重要毒性：肝毒性、腹瀉、掉髮、皮疹及胚胎胎兒毒性。須監測肝功能與血球，懷孕期間禁用。 前驅藥辨識應掌握特定藥物：在 hydroxychloroquine、methotrexate、leflunomide、auranofin 的比較中，應選 leflunomide。但不能因此推論所有 RA 藥物只有它是前驅藥，azathioprine 也具有前驅藥特性。 三、含金藥物：價態、硫配位與給藥 含金藥物的考試重點為一價金 Au(I) 比三價金 Au(III) 有效。游離一價金離子在水溶液中不穩定、存留時間短，藥物利用配位基形成可供使用的金錯合物。 金與硫結合不代表失去活性。多種抗風濕金製劑本身就含金與硫的配位結構。應區分「游離金離子在水溶液中的穩定性」與「完整製劑在人體內的排除速度」，不能把前者直接當成人體半衰期。 藥物給藥重點辨識重點 Auranofin可口服含金、硫配位基及膦配位基 Gold sodium thiomalate、aurothioglucose傳統上以肌肉注射使用不可把所有含金藥物都判為口服製劑 含金藥物可影響巨噬細胞及多種發炎相關功能，完整抗風濕機轉並非單一標的所能概括。重要毒性包括皮膚炎、口腔炎、蛋白尿與骨髓抑制；auranofin 常見腸胃不適與腹瀉。 四、Hydroxychloroquine 與 chloroquine Hydroxychloroquine 是 chloroquine 的衍生物，側鏈增加羥基。兩者均可口服；用於 RA 時，hydroxychloroquine 的主要優點是整體副作用較少、耐受性較佳，不能以「只有它可口服」或「藥效一定較強」解釋。 機轉：屬弱鹼性藥物，可蓄積於溶酶體並提高其 pH，干擾抗原處理與呈現，也影響 Toll-like receptor 訊息傳遞。 藥動：組織分布廣、排除緩慢，不能宣稱完全不進入中樞神經系統。 毒性：雖比 chloroquine 低，仍有視網膜病變風險，須依風險安排眼科監測；也可能有腸胃不適及皮膚色素變化。 五、Azathioprine 與其他免疫抑制劑 Azathioprine → 6-mercaptopurine（6-MP）→ 6-thioguanine nucleotides（6-TGN），是本單元的重要代謝連結。活性硫嘌呤代謝物可干擾核酸合成與淋巴球增生，因此 azathioprine 屬於可用於 RA 的免疫抑制／免疫調節劑。 考題可能以「6-thioguanine 為 azathioprine 的活性代謝產物」簡稱此代謝關係；精確理解應連結到具活性的硫鳥嘌呤核苷酸，不宜只把游離鹼基視為唯一活性形式。 毒性：骨髓抑制、感染風險及肝毒性。TPMT 或 NUDT15 活性降低者，更容易出現嚴重骨髓毒性。 交互作用：allopurinol 抑制 xanthine oxidase，會減少 6-MP 的失活代謝，增加毒性；併用須由醫師大幅調整劑量並監測。 藥物主要機轉本單元辨識 Cyclosporine抑制 calcineurin，降低 IL-2 生成及 T 細胞活化可用於 RA；注意腎毒性與高血壓 Mycophenolate mofetil轉為 mycophenolic acid，抑制 IMPDH，減少鳥嘌呤核苷酸合成本單元列入可用於 RA 的免疫抑制劑；非一般常規首選 Thalidomide具免疫調節等作用本單元應辨為不用於 RA 的選項；不能只憑「免疫調節」判斷適應症 六、Methotrexate 與生物製劑 Methotrexate 可治療 RA，是重要的基礎 DMARD。RA 治療採每週給藥，低劑量抗發炎作用與腺苷增加有關；須注意骨髓抑制、肝毒性、口腔潰瘍及肺毒性。 藥物標的與作用是否為 TNF-α 阻斷劑 Infliximab抗 TNF-α 單株抗體是 Rituximab抗 CD20 單株抗體，減少 B 細胞否 常考陷阱 把 isoxazole 寫成 isoxazoline：leflunomide 的關鍵是芳香性 isoxazole 環，開環後生成 α-cyanoenol。 把 leflunomide 的標的寫成嘌呤合成：它經 DHODH 抑制的是嘧啶合成；勿與硫嘌呤或 mycophenolate 混淆。 「金與硫結合會失活」：錯誤；含硫配位結構可存在於有效金製劑中。Auranofin 可口服也是辨識重點。 「Hydroxychloroquine 沒有視網膜毒性」：毒性較低不等於沒有毒性；其優點是副作用較少。 「Infliximab 與 rituximab 都阻斷 TNF-α」：錯誤；rituximab 應連結 CD20 與 B 細胞。 把抗過敏藥當成 RA 免疫調節劑：ebastine、loratadine 為 H1 抗組織胺；ketotifen 兼具 H1 拮抗及肥大細胞穩定作用。這組比較應選 azathioprine。 把所有免疫調節藥都視為 RA 用藥：須依藥物用途判斷；本單元 thalidomide 為排除項。 記憶口訣 「來福開異噁，氰烯擋嘧啶」：leflunomide 的 isoxazole 開環，生成活性 α-cyanoenol，抑制嘧啶合成。 「金一、硫可配，auranofin 口服會」：一價金、硫配位與口服製劑一起記。 「Ritu 找 CD20，Infli 擋 TNF」：避免混淆生物製劑標的。