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學習重點 分子量：heparin（UFH）＞dalteparin（LMWH）＞fondaparinux；前兩者是多醣，fondaparinux 是合成五醣。 肝素類須經antithrombin III（AT III）間接抗凝血；與 AT III 結合的關鍵是五醣序列。Fondaparinux 選擇性間接抑制 Xa。 Heparin 重要副作用為出血、血小板減少、長期使用造成骨質疏鬆與骨折、肝臟轉胺酶上升。 免疫性 HIT 可能伴隨血栓，須停用 heparin 與 LMWH，改用 argatroban 等非肝素抗凝血劑；急性期不可直接開始 warfarin。 Hirudin 源自水蛭；argatroban 是精胺酸衍生擬肽物；melagatran、dabigatran 均直接抑制 thrombin。 核心觀念 一、肝素類的結構與分子量 Heparin 是醣胺聚醣（glycosaminoglycan），亦稱黏多醣，屬於 polysaccharide，並非 polypeptide。其醣鏈主要由醣醛酸與葡萄糖胺交替組成，含大量硫酸根與羧酸根，帶有強烈負電荷。 辨認組成時，應認得 glucuronic acid、硫酸化 iduronic acid，以及經 N-硫酸化或 N-乙醯化等修飾的 glucosamine。單純的 α-D-glucose 不是其特徵性組成單元；glucose、glucuronic acid 與 glucosamine 不可混為一談。 藥物結構與來源經 AT III 抑制的主要因子 Heparin／UFH鏈長不一的多醣混合物，平均分子量最大Xa、IIa LMWH：dalteparin、enoxaparin由 heparin 解聚製得，平均分子量較小抗 Xa 活性大於抗 IIa 活性 Fondaparinux全合成、硫酸化五醣，分子量最小選擇性抗 Xa 分子量比較應掌握平均分子量與藥物類別：heparin ＞ dalteparin ＞ fondaparinux。Fondaparinux 是 pentasaccharide，不是四醣、六醣、七醣，也不是五肽。 二、五醣結合 AT III，鏈長決定抗 IIa 能力 Heparin 透過特定五醣序列上的陰離子基團與 AT III 結合，加速 AT III 對凝血因子的抑制。這表示「五個醣單元參與辨識」，不是整條 heparin 只有五個醣，也不是只有五個負電荷。 抑制 Xa 只需五醣序列活化 AT III；有效抑制 thrombin（IIa）則須有足夠長的醣鏈，同時結合 AT III 與 thrombin。因此 UFH 可抑制 Xa 與 IIa，LMWH 偏重抗 Xa，而 fondaparinux 鏈長不足以橋接 thrombin，故選擇性間接抑制 Xa。 Fondaparinux 與 AT III 具有高度親和力，採皮下注射。它與 apixaban 等直接 Xa 抑制劑不同，作用仍依賴 AT III。 三、Heparin 的副作用與辨識界線 出血：主要不良反應；protamine sulfate 可中和 UFH 的抗凝血作用。 血小板減少：免疫性 HIT 涉及 heparin–血小板第四因子（PF4）複合物抗體，可活化血小板，造成血小板下降卻同時形成血栓。 骨質疏鬆與自發性骨折：以長期使用較須注意。 肝功能檢驗異常：可出現轉胺酶上升。 血脂過多不是典型副作用。Heparin 可促使脂蛋白脂解酶釋出，具有短暫清脂作用，但不應據此認定長期使用必定降低血脂。 皮膚壞死是 warfarin 的經典考點，與初期 protein C 下降所致的暫時高凝血狀態有關。一般副作用辨認應優先掌握 heparin 的出血、HIT 與骨質疏鬆；但不能將「heparin 絕不造成皮膚壞死」當成通則，因 HIT 也可能伴隨皮膚壞死。 四、HIT 的處理與替代抗凝血藥 立即停止所有 heparin 暴露，包括沖管用 heparin；不可改用 enoxaparin、dalteparin 等 LMWH，因可能有抗體交叉反應。 改用非肝素抗凝血劑。Argatroban 是重要的直接凝血酶抑制劑；lepirudin 是傳統教材中的替代藥，bivalirudin、fondaparinux 亦為相關選項。 急性期不可直接開始 warfarin，以免加重高凝血狀態及肢體壞疽風險；待血小板恢復後，才評估轉換療法。 Fondaparinux 可作為 HIT 的替代治療選項，不能因名稱或抗 Xa 機轉就把它等同 LMWH。其用於 HIT 的核准狀態須與臨床治療選擇分開理解。 Danaparoid 亦可用於 HIT，不能概括寫成禁用藥。辨識直接凝血酶抑制劑及本單元指定的替代藥時，應掌握 argatroban。Phytonadione 是維生素 K₁，用於逆轉 warfarin 作用，並非替代抗凝血劑。 五、直接凝血酶抑制劑的結構與來源 直接凝血酶抑制劑不需 AT III，可直接抑制 thrombin，與肝素類的間接作用不同。 藥物必記特徵 Hirudin由水蛭分離的多肽，是此類藥的天然原型。 Lepirudin、desirudin重組 hirudin 衍生製品；不是直接從水蛭萃取的天然 hirudin。 Bivalirudin以 hirudin 為基礎設計的合成多肽類似物。 Argatroban精胺酸衍生的合成擬肽物，靜脈給藥，可用於 HIT。 Melagatran直接 thrombin 抑制劑，是 ximelagatran 的活性形式。 Dabigatran直接 thrombin 抑制劑；口服製劑使用其前驅藥 dabigatran etexilate。 擬肽物是模仿肽類辨識或結合特性的結構設計概念，並非單一藥理分類。本單元須記牢 argatroban 的精胺酸衍生擬肽結構；不可只憑其他藥物的作用標的，就斷言其完全不具擬肽性質。 六、Dabigatran 的前驅藥、代謝物與使用限制 Dabigatran etexilate mesylate 是可口服的前驅藥製劑，經水解產生活性 dabigatran。Dabigatran 及其具活性的葡萄糖醛酸結合代謝物均可直接抑制 thrombin；不要把「具活性代謝物」擴張為任何代謝產物都有作用。 它可用於非瓣膜性心房顫動病人，以降低中風與全身性栓塞風險；並非治療心房顫動的節律本身。其排除明顯受腎功能影響，且禁用於機械性人工心臟瓣膜病人。 常考陷阱 「Fondaparinux 是六醣或五肽」：應辨認為硫酸化五醣；heparin 則是多醣。 「Fondaparinux 直接抑制 Xa」：它須經 AT III；「選擇性」不代表「直接」。 「HIT 只有出血風險」：免疫性 HIT 的重要危險是血栓栓塞，不能只停藥而忽略替代抗凝血治療。 「HIT 改用 LMWH，或立即改用 warfarin」：前者有交叉反應，後者在急性期可能加重血栓。 「HIT 不可用 fondaparinux」：錯誤；也不要把 danaparoid 一律列為禁用。 「水蛭分離物是 bivalirudin 或重組 hirudin」：天然分離的原型是 hirudin。 「Melagatran 抑制維生素 K 還原酶或 GP IIb/IIIa」：前者對應 warfarin，後者屬抗血小板機轉；melagatran 的標的是 thrombin。抑制 plasminogen 活化則屬抗纖溶方向。 「Dabigatran etexilate 只能注射、不是前驅藥、不受腎功能影響、可用於機械瓣膜」：均不正確。 記憶口訣 「肝素大、低分中、五醣小」：UFH ＞ LMWH ＞ fondaparinux。 「五醣接 AT，短鏈偏 Xa」：五醣負責結合 AT III；抗 IIa 須有較長醣鏈。 「肝素四重點：血出、板少、骨鬆、肝指數升」。 「蛭素找水蛭，阿加擬精胺；達比先轉身，再把凝酶擋」：連結 hirudin、argatroban 與 dabigatran 前驅藥的辨識重點。