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學習重點 區分蕈毒鹼受體（M1～M5）與尼古丁受體（Nm、Nn）的分布、訊息傳遞及器官反應。 熟記M1、M3、M5 → Gq → IP3、DAG 增加；M2、M4 → Gi/Go → cAMP 減少，心臟 M2 活化另可打開 K⁺ 通道。 掌握乙醯膽鹼類致效劑的結構特徵，理解β 位甲基與胺甲酸酯對選擇性及抗水解能力的影響。 認識 pilocarpine、cevimeline 的促唾液分泌作用，並區分直接型致效劑、neostigmine 與 atropine。 熟記 pilocarpine 的imidazole 環、兩個手性中心、鹼性下差向異構化及內酯水解，並注意眼用凝膠的冷藏保存要求。 核心觀念 一、膽鹼受體的分類與分布 乙醯膽鹼（acetylcholine，ACh）可作用於蕈毒鹼與尼古丁兩類受體。蕈毒鹼受體是 G 蛋白偶聯受體；尼古丁受體是配體閘控陽離子通道，活化後造成膜去極化。 受體訊息傳遞重要分布與作用 M1Gq → PLC → IP3、DAG 增加中樞神經、自主神經節等，參與神經訊息調節 M2Gi/Go → cAMP 減少；心臟 K⁺ 通道開啟心臟，降低心率及房室傳導速度 M3Gq → PLC → IP3、DAG 增加外分泌腺、平滑肌及血管內皮；促分泌、平滑肌收縮及內皮釋放 NO M4、M5M4 走 Gi/Go；M5 走 Gq主要參與中樞神經功能 Nm陽離子通道開啟、去極化骨骼肌神經肌肉接合處 Nn陽離子通道開啟、去極化自主神經節、腎上腺髓質及中樞神經系統 支氣管平滑肌的膽鹼性收縮主要由 M3 介導。與骨骼肌、自主神經節及中樞神經相比，支氣管平滑肌是尼古丁受體較少的選項；不要將「神經節有 Nn」誤套到其支配的平滑肌。 二、二級訊息的判讀 M1、M3 活化後，經 Gq 活化磷脂酶 C（PLC），分解膜上的 PIP2，產生IP3 與 DAG。IP3 促使細胞內鈣儲存釋放 Ca²⁺；DAG 參與蛋白激酶 C 的活化。因此，問 M1 或 M3 活化後增加何種二級訊息，應掌握IP3 增加。 M2 經 Gi 抑制腺苷酸環化酶，使 cAMP 減少；在心臟也可經 G 蛋白 βγ 次單元打開 K⁺ 通道，造成過極化並抑制心臟活動。不可選成 cAMP 增加或 Ca²⁺ 通道活化。 血管內皮 M3 活化可促進 NO 生成，NO 再使鄰近平滑肌的 cGMP 增加；這是間接下游效應。一般受體訊息配對仍應選 M3 → IP3、DAG，而非直接配成 cGMP。 三、縮瞳與眼部作用 作用部位受體活化結果 虹膜環狀肌，又稱瞳孔括約肌蕈毒鹼 M3肌肉收縮，造成縮瞳 虹膜輻射肌，又稱瞳孔放大肌α1肌肉收縮，造成散瞳 睫狀肌蕈毒鹼 M3促進近距離調節，並增加小樑網途徑的房水排出 膽鹼酯酶抑制劑中毒時，ACh 累積，刺激虹膜環狀肌的蕈毒鹼受體而縮瞳。Pilocarpine 則直接活化蕈毒鹼受體，可縮瞳並促進房水排出，用於降低眼壓。 四、膽鹼致效劑的構效關係 辨認乙醯膽鹼類結構時，可先看帶正電的銨基、兩碳連接鏈與酯基或胺甲酸酯。ACh 的骨架可寫成 CH3COO–CH2–CH2–N⁺(CH3)3。 銨基：乙醯膽鹼類以 N 上三個甲基的結構適合致效作用；改成較大取代基通常使致效活性降低。 兩碳橋：酯氧與銨基之間的兩個碳，是乙醯膽鹼類的重要間距特徵。 β 位甲基：methacholine、bethanechol 具有此特徵，可提高蕈毒鹼作用的選擇性，並增加對膽鹼酯酶水解的抵抗。 胺甲酸酯：carbachol、bethanechol 以胺甲酸酯取代乙酸酯，較不易被膽鹼酯酶水解，作用較持久。 結構辨識應綜合判斷。典型乙醯膽鹼類致效劑較精簡；atropine 等蕈毒鹼拮抗劑常帶有較大的疏水結構。然而，四級銨不是所有蕈毒鹼致效劑的必要條件，也不能僅憑有無環狀結構判定致效或拮抗；pilocarpine、cevimeline 都是不同骨架的直接型致效劑。 五、促唾液分泌藥的比較 藥物作用與辨識重點 Pilocarpine直接型蕈毒鹼致效劑；含 imidazole 環及內酯環。可促進唾液分泌，用於頭頸部放射治療後口乾及 Sjögren 症候群口乾；眼用可縮瞳。 Cevimeline直接型蕈毒鹼致效劑，具quinuclidine 骨架。對 M1、M3 有作用，促唾液分泌主要對應腺體 M3，可治療 Sjögren 症候群口乾。 Neostigmine膽鹼酯酶抑制劑，藉增加 ACh 間接促進唾液分泌；須區分藥理作用與臨床常規選藥。 Atropine蕈毒鹼拮抗劑，抑制唾液分泌，會造成或加重口乾，無法緩解此類口乾。 Cevimeline 的促分泌作用應連結到外分泌腺的 M3，不可把「中樞及上皮組織的 M1」當成其促唾液作用的正確定位。其 sulfoxide 與 N-oxide 代謝物不具活性，不可將 N-oxide 認作活性代謝物。 六、Pilocarpine 的結構與安定性 Pilocarpine 含N-甲基 imidazole 環、五員內酯環及兩個手性中心。Imidazole 是含兩個氮的五員芳香雜環，勿與 cevimeline 的 quinuclidine 混淆。 差向異構化：鹼性條件容易促進其中一個手性中心構形改變，形成 isopilocarpine，藥理活性降低。 水解：內酯環可開環水解，形成 pilocarpic acid，造成有效成分降解。 保存：偏酸性環境有利於安定；本單元涉及的眼用凝膠須冷藏保存。實際產品仍應依各自標示保存，不宜將凝膠的要求套用到所有劑型。 常考陷阱 「M1、M3 使 cAMP 增加」：錯。應為 IP3、DAG 增加；M2 則使 cAMP 減少並可開啟心臟 K⁺ 通道。 「縮瞳來自環狀肌的尼古丁受體」：錯。正確配對是環狀肌與蕈毒鹼受體；輻射肌 α1 活化造成散瞳。 「支氣管平滑肌富含尼古丁受體」：不合本單元比較重點，其膽鹼性收縮主要由 M3 介導。 「Cevimeline 主要作用於 M2、減少唾液、N-oxide 有活性」：均錯。應掌握 quinuclidine、腺體 M3、促唾液及代謝物無活性。 「Neostigmine 無法增加唾液」：錯。它能間接增加膽鹼性作用；會抑制唾液分泌的是 atropine。 「Pilocarpine 在酸性下差向異構化形成 isopilocarpine」：錯，應記鹼性促進此反應。也不要把異構化與水解混為一談：前者形成 isopilocarpine，後者形成 pilocarpic acid。 「所有有大環的結構都是拮抗劑」：不可如此概括。結構題須看完整骨架、官能基與空間配置。 記憶口訣 「奇 Q 偶 I」：M1、M3、M5 走 Gq；M2、M4 走 Gi。 「心二開鉀，腺三分泌；環肌收縮，瞳孔縮小」。 「皮咪二手，鹼異開酸，凝膠冷藏」：pilocarpine 含 imidazole、兩個手性中心；鹼性促進異構化，內酯開環成酸。