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學習重點 掌握 cisplatin 的結構：中心為Pt(II)，呈平面四方形（square planar），具有順式排列的兩個氨配位基與兩個氯離去基。 理解水合活化：cisplatin 屬於前驅藥，氯配位基被水取代後形成活性物種；monoaquo 與 diaquo 均為活性型。 牢記 DNA 標的與交聯形式：主要結合guanine 的 N-7，形成同一股相鄰 guanine 之間的股內交聯。 辨認代表性毒性：在本單元的毒性選項中，cisplatin 應選腎損傷；水化、適當利尿及 sodium thiosulfate 的保護作用也是重點。 核心觀念 一、基本結構與雙官能性 Cisplatin（順鉑）的化學名為 cis-diamminedichloroplatinum(II)，可寫為 cis-[Pt(NH3)2Cl2]，是結構最簡單的含鉑抗癌藥。中心鉑的氧化態為＋2，因此寫作 Pt(II)，不是 Pt(III)。 鉑周圍的四個配位位置位於同一平面，構成平面四方形。兩個 NH3 彼此相鄰、兩個 Cl 也彼此相鄰，稱為順式（cis）；相鄰配位位置的夾角約為 90 度。不可將此結構認成四面體。 兩個 Cl 是可被取代的離去基，使藥物能先後與 DNA 形成兩個配位鍵，因此具有雙官能性（bifunctional）。兩個 NH3 則是作用過程中通常保留的載體配位基。順式排列有利於形成其代表性的相鄰鹼基交聯；transplatin 無法產生相同的主要交聯模式，抗癌活性很差。 二、水合活化與活性態結構辨認 Cisplatin 的活化主要是水合取代（aquation）：水分子取代原本與鉑配位的氯離子。此處不是單純將藥物溶於水，也不是靠鉑由二價變成三價來活化。 細胞外較高的氯離子濃度有助於維持二氯形式；進入氯離子濃度較低的細胞環境後，較容易發生水合，產生可與 DNA 反應的親電子物種。 形式結構表示辨認重點 二氯原藥cis-[Pt(NH3)2Cl2]整體中性，需經水合活化 Monoaquo formcis-[Pt(NH3)2Cl(H2O)]＋一個 Cl 被水取代，帶一個正電荷，為活性型 Diaquo formcis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2＋兩個 Cl 均被水取代，帶兩個正電荷，為活性型 辨認典型活性態結構圖時，先找中心 Pt 與保留的兩個 NH3，再看是否有一個或兩個 Cl 被 H2O 取代，並核對電荷。兩個 NH3 仍應彼此相鄰；水合前後，鉑仍為Pt(II)。錯合物的整體正電荷與中心金屬的氧化態是不同概念，不可混為一談。 Monoaquo 已具有活性，不必等到兩個 Cl 全部被水取代才開始與 DNA 反應。 三、DNA 結合位置與主要交聯模式 水合後的鉑可與 DNA 鹼基上的親核部位形成配位鍵，最重要的結合位置是鳥嘌呤（guanine）的 N-7。Guanine 的 N-9 通常是連接去氧核糖、形成醣苷鍵的位置，不是本單元所考的結合位置。 Cisplatin 可先與一個鹼基結合，再形成第二個鍵結。最具代表性的產物為同一股 DNA 上兩個相鄰 guanine 的 1,2-股內交聯，可記為 d(GpG) 交聯。交聯使 DNA 結構彎曲、變形，干擾複製與轉錄，進而促進細胞死亡。 交聯形式意義在 cisplatin 作用中的地位 Guanine–guanine 股內交聯同一股上的兩個 guanine 連結主要、最具代表性 Adenine–guanine 股內交聯同一股上的 adenine 與 guanine 連結可形成，但不是主要形式 股間交聯連結 DNA 的兩條不同股可形成，但比例較少 Intrastrand 是股內，interstrand 是股間。判斷時要同時看「連結哪些鹼基」與「是否位於同一股」，不能只看到 cross-linking 就作答。 Cisplatin 常被歸為類烷化劑，因為它與烷化劑同樣可造成 DNA 損傷與交聯，但其作用是鉑與 DNA 形成配位鍵，並非轉移烷基。在 cisplatin、busulfan、procarbazine、cyclophosphamide 的比較中，股內交聯的代表藥是 cisplatin。其他烷化藥也可能造成多種 DNA 損傷，不宜一概說它們絕對不能形成股內交聯。 四、腎毒性與保護措施 腎毒性（nephrotoxicity／renal damage）是 cisplatin 的代表性、劑量限制性毒性，主要涉及腎小管損傷，可伴隨電解質流失。在腎損傷、心臟毒性、周邊神經病變與口腔炎的比較中，應選腎損傷。 Cisplatin 也可能引起嚴重噁心嘔吐、耳毒性及周邊神經病變。因此，「最常見」須配合題目列出的選項判斷，不宜延伸成所有不良反應之中，腎毒性必然最常發生。 Saline 水化：利用生理食鹽水補充體液、維持尿量，促進腎臟排泄並降低腎毒性。Saline 是水化用輸液，並非利尿劑。 Mannitol 利尿：屬滲透性利尿劑，可在適當情況下增加尿量、促進排泄；使用須依治療方案與病人狀況決定，並非人人必須使用。 Sodium thiosulfate：硫代硫酸鈉可與具反應性的鉑結合、使其失活，具有降低腎毒性的作用，不能說它「無法減少腎毒性」。實際使用涉及給藥途徑與時機，並非所有 cisplatin 療程都常規合併。 常考陷阱 「屬於 Pt(III) complex」：錯。Cisplatin 是 Pt(II)；水合後帶正電，也不代表鉑變成三價。 「呈四面體」：錯。應為平面四方形，並保有順式排列。 「只有 diaquo form 有活性」：錯。Monoaquo 與 diaquo 都是活性型。 「活化時 NH3 被水取代」：錯。典型水合活化是 Cl 被水取代，兩個 NH3 保留。 「只有單官能性」：錯。兩個可被取代的離去基，使其具雙官能性並能形成交聯。 「主要結合 guanine N-1、N-3 或 N-9」：錯。應記 guanine 的 N-7。 「主要形成 GG 股間交聯」或「主要形成 GA 股內交聯」：都錯在主要形式；正確組合是GG 股內交聯。 「Saline 或 mannitol 可促進排泄」：可成立，但兩者分別是水化輸液與滲透性利尿劑。 「Sodium thiosulfate 無法降低腎毒性」：錯。其與鉑結合的作用可提供保護。 「有周邊神經病變，所以毒性選它」：不能只憑「會發生」判斷；本單元比較的代表性毒性應選腎損傷。 記憶口訣 「二價、方平、順式鉑」：Pt(II)、平面四方形、cis 排列。 「氯換水，氨留下；一水兩水都活化」：辨認 monoaquo 與 diaquo 活性態。 「鳥七、同股、雙鳥連」：Guanine N-7、股內交聯、相鄰 GG 為主。 「順鉑記腎，水化利尿；硫代硫酸可護腎」：串聯代表毒性與保護觀念。