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學習重點 ACE 是含Zn²⁺的金屬蛋白酶；ACE 抑制劑的鋅結合基團主要分為sulfhydryl、carboxylate、phosphinate三類。 Captopril 含 –SH、作用較短；enalapril 是長效乙酯前驅藥，其活性型為 enalaprilat。 Enalapril 有三個掌性中心、一個游離羧酸，常製成maleate 鹽；lisinopril 含 lysine residue，R₁ 為離胺酸側鏈。 Fosinopril 是含磷前驅藥，水解成 fosinoprilat 後，以 phosphinate 基團與鋅結合。 結構辨識須掌握quinapril 不含 pyrrolidine 環、ramipril 可環化，以及葡萄糖醛酸化不能只靠親脂性判斷。 核心觀念 一、ACE 活性部位與結合位置 ACE 可將 angiotensin I 轉為 angiotensin II。抑制劑藉由占據活性部位並與Zn²⁺配位，抑制其催化作用。結構判讀時，應區分「鋅結合基團」與「末端羧酸」的功能。 鋅結合基團：可為硫醇、羧酸根或次膦酸根，是本單元最重要的分類依據。 末端羧酸根：參與帶正電結合位置的離子作用。本單元的活性部位胺基酸辨識重點為arginine（精胺酸），不可與 lisinopril 所含的 lysine 混淆。 其他結構：醯胺基、芳香環與疏水環系可參與氫鍵或疏水作用，共同影響親和力。 不要把精胺酸的結合角色，解讀為它是唯一參與 ACE 催化或鋅配位的胺基酸。 二、三類鋅結合基團 類型代表藥物辨識重點 Sulfhydryl 類Captopril以 –SH 與鋅作用；本身即具活性。 Carboxylate 類Enalaprilat、lisinopril、ramiprilat、quinaprilat、benazeprilat活性型以羧酸根與鋅作用；多數以酯化前驅藥改善口服吸收。 Phosphinate 類Fosinoprilat以 phosphinic acid 解離後的含氧基團與鋅作用；前驅藥為 fosinopril。 分類應看活性型的鋅結合基團，不能看到名稱結尾為「-pril」就一律歸入羧酸類。 三、Captopril：硫醇與短效的代表 Captopril 是脯胺酸衍生物，含pyrrolidine 五員含氮飽和環、硫醇及一個羧酸。其鋅結合基團為 sulfhydryl，並非羧酸端。 不含苯環，也不含 pyrimidine、guanidine 或 phosphonate。 只有一個羧酸，不是兩個 carboxylate。 本身可口服且具活性，不必先水解成另一個活性型。 在本單元比較的藥物中，captopril 作用最短；其 –SH 可形成雙硫化物，包括二聚體及與其他含硫分子的混合雙硫化物。 硫醇的反應性是結構與代謝辨識重點；實際作用時間仍受整體藥物動力學影響，不宜把所有含 –SH 藥物一概判為短效。 四、Enalapril、enalaprilat 與鹽類 Enalapril 是 enalaprilat 的乙酯前驅藥。將其中一個羧酸酯化，可降低極性、改善口服吸收，之後經 esterase 水解產生活性型。 比較項目EnalaprilEnalaprilat 角色前驅藥活性型 羧酸狀態一個游離羧酸、一個乙酯兩個游離羧酸 給藥重點口服口服吸收差，臨床採靜脈給藥 其他必記長效、三個掌性中心、常用 maleate 鹽以羧酸根與鋅結合 Enalapril 的三個掌性中心皆為 S 型。Maleate 是順丁烯二酸鹽；製成鹽與酯化是不同概念：前者是鹽類劑型，後者涉及共價結構改變及前驅藥活化。 五、R₁ 取代基與環系辨識 在本單元使用的二羧酸類通式中，R₁ 位於胺基酸片段的側鏈位置。Ramipril、spirapril、perindopril 的 R₁ 都是甲基；lisinopril 則為–(CH₂)₄NH₂，對應 lysine 的側鏈。 Lisinopril 可視為 enalaprilat 的離胺酸類似物，含lysine residue。它具有兩個游離羧酸，卻仍可口服，且不是前驅藥，主要以原形排除。因此，「有兩個羧酸就一定不能口服」不是通則。 藥物環系辨識 Captopril、enalapril、lisinopril含脯胺酸的 pyrrolidine 環。 Ramipril、perindopril含稠合的 pyrrolidine 環；稠合後仍保有五員含氮環。 Quinapril具有 tetrahydroisoquinoline 骨架，不含 pyrrolidine 環。 六、Fosinopril 與 phosphinate 在本單元列出的藥物中，fosinopril 是 phosphorus-containing ACE inhibitor。它的次膦酸部位被酯化，經 esterase 水解生成 fosinoprilat，才暴露出可有效與鋅結合的基團。 Phosphinic acid：R₂P(=O)OH；解離形式稱 phosphinate。 Phosphonic acid：RP(=O)(OH)₂；解離形式稱 phosphonate。 兩者不可混用。辨識 fosinoprilat 結構時，應找出P=O 與 P–OH／P–O⁻ 所在的次膦酸部位，而非環己基、苯基或脯胺酸端羧酸。Benazeprilat、quinaprilat 與 ramiprilat 則屬羧酸類。 七、環化與葡萄糖醛酸化 Ramipril 可經分子內環化形成 diketopiperazine 衍生物，也就是本單元以 piperazinone 結構描述的環化產物。其辨識關鍵是形成含氮六員環狀醯胺；不是形成雙硫鍵，也不是形成七員 diazepine 環。 Glucuronidation 是第二相結合反應，必須同時考慮可反應官能基、立體障礙與代謝酵素的受質選擇性。游離羧酸可形成 acyl glucuronide，但「有羧酸」不代表一定大量進行此反應。 Ramipril 及 ramiprilat 可形成葡萄糖醛酸結合物；fosinoprilat 也有此代謝途徑。 Lisinopril 幾乎不被代謝；enalaprilat 也以原形排除為主。 Captopril 的代表性代謝是形成雙硫化物。 不可僅憑分子較大、較親脂或帶有前驅酯，就判定「最易葡萄糖醛酸化」。結構比較必須看到完整候選結構；單憑選項字母，不能指定其藥名或建立代謝難易排序。 常考陷阱 「Enalapril 短效、有兩個掌性中心」：均錯；應記長效、三個掌性中心。 「Enalaprilat 可作一般口服製劑」：錯；其口服吸收差，臨床採靜脈給藥。 「Captopril 有兩個羧酸或含苯環」：錯；其標誌是 –SH、一個羧酸及 pyrrolidine 環。 「Fosinoprilat 的鋅結合基團是 phosphonate」：錯；應為 phosphinate。 「Lisinopril 的 R₁ 是甲基」：錯；它具有離胺酸側鏈，且本身就是活性藥。 「Quinapril 含 pyrrolidine」：錯；應辨認 tetrahydroisoquinoline 骨架。 「Ramipril 形成 disulfide」：混淆藥物；雙硫化物對應 captopril，ramipril 應記環化。 「越親脂越易葡萄糖醛酸化」：不能當作排序定律，須結合官能基與已知代謝途徑判斷。 記憶口訣 「鋅結合，硫羧磷」：captopril 看硫醇，多數活性型看羧酸，fosinoprilat 看次膦酸。 「依那三手、馬來鹽、乙酯口服」：enalapril 三個掌性中心、maleate 鹽、乙酯前驅藥。 「Lisi 離胺、Quin 異喹啉；卡托雙硫、雷米成環」：串聯側鏈、環系及代謝辨識。