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學習重點 Cyclosporine 與 tacrolimus 都抑制 calcineurin，但結合蛋白不同：前者結合 cyclophilin，後者結合 FKBP12。 Calcineurin 受抑制後，NFAT 無法去磷酸化並進入細胞核，使 IL-2 等細胞激素的基因轉錄下降，抑制 T 細胞活化。 Cyclosporine 是脂溶性環狀胜肽，主要作用於抗原刺激後 T 細胞活化的早期階段；須注意已致敏細胞產生 IFN-γ 的敘述限制。 Sirolimus 與 FKBP12 結合後抑制 mTOR，阻斷 IL-2 下游的增生訊息；temsirolimus 是 rapamycin 類似物。 核心觀念 一、Calcineurin 與 NFAT：控制細胞激素基因轉錄 T 細胞受體辨識抗原後，細胞內鈣離子濃度上升，透過 calmodulin 活化 calcineurin（鈣調磷酸酶）。Calcineurin 是磷酸酶，功能是使轉錄因子 NFAT 去磷酸化，不是使其磷酸化。 去磷酸化的 NFAT 可進入細胞核，參與 IL-2 等細胞激素的基因轉錄。IL-2 再透過受體傳遞訊息，促進 T 細胞增生。因此，細胞激素的產生與細胞對生長訊息的反應，是可以分別被藥物阻斷的不同階段。 Cyclosporine 與 tacrolimus 抑制 calcineurin 後，NFAT 維持磷酸化狀態，無法有效進入細胞核，因而降低細胞激素基因轉錄。完整順序為：calcineurin 受抑制 → NFAT 去磷酸化受阻 → 入核減少 → IL-2 基因轉錄下降 → T 細胞活化受抑制。 二、Cyclosporine：結合 cyclophilin，抑制早期活化 Cyclosporine，又稱 cyclosporin A，是脂溶性環狀胜肽。進入 T 細胞後，先與細胞內蛋白 cyclophilin 結合，形成的複合體再抑制 calcineurin 的磷酸酶活性，使 NFAT 活性降低，抑制 IL-2 等細胞激素的基因轉錄。 其主要作用階段是抗原受體刺激後、T 細胞活化與分化的早期。因此，「抑制受抗原刺激之 T 細胞的 IL-2 基因轉錄」與「使抗原受體誘發之分化早期階段不活化」，都是應掌握的藥理敘述。 Cyclosporine 的作用位置在細胞內訊息傳遞，不是直接阻斷抗原與 T 細胞受體的辨識或結合，也不是活化自然殺手細胞或活化 calcineurin。 用途包括器官移植排斥反應的預防、造血幹細胞移植相關的移植體抗宿主反應（GVHD），以及部分自體免疫疾病。這些用途的機轉重點，仍是抑制 T 細胞的細胞激素基因轉錄。 三、IFN-γ：一般作用方向與已致敏細胞須分開判讀 就 T 細胞活化的整體作用而言，cyclosporine 降低 NFAT 活性並抑制細胞激素產生，不能寫成「增加 IFN-γ 產生」。Tacrolimus 亦可抑制 IL-2 與 IFN-γ 的基因轉錄。 但描述 cyclosporine 的藥理性質時，須保留作用階段與細胞狀態的限制：本單元將「抑制已致敏細胞（primed cells）所引起的 IFN-γ 基因轉錄」列為不正確敘述。判讀時應掌握其主要抑制早期活化，不能把一般性的細胞激素抑制作用，直接延伸為對已致敏細胞既有反應的同等抑制。 「增加 IFN-γ」不正確；「抑制 primed cells 的 IFN-γ 基因轉錄」也不能直接當作 cyclosporine 的典型藥理性質。兩者描述的層次不同，不能只看到 IFN-γ 就忽略細胞狀態。 四、Tacrolimus：結合 FKBP12，標的仍是 calcineurin Tacrolimus，又稱 FK506，屬巨環內酯類藥物。它與 FKBP12 結合後，形成可抑制 calcineurin 的複合體，進而抑制 T 淋巴細胞內 NFAT 的活化，以及 IL-2、IFN-γ 的基因轉錄。 Tacrolimus 與 cyclosporine 在此路徑上的作用標的相同，但細胞內結合蛋白不同。辨認 tacrolimus 的機轉時，關鍵是「抑制 T 淋巴細胞之 calcineurin 活性」；直接抑制 B 淋巴細胞增生、結合 cyclophilin 或增加抗原呈現，都不能取代此機轉。 五、Sirolimus 與 temsirolimus：阻斷增生訊息 Sirolimus 就是 rapamycin，屬於生長訊息抑制劑（proliferation-signal inhibitors, PSIs）。它也與 FKBP12 結合，但形成的複合體抑制的是 mTOR，不是 calcineurin。 mTOR 是參與細胞生長與增生訊息傳遞的激酶。Sirolimus 的核心作用是阻斷 IL-2 受體下游的增生訊息，抑制細胞由 G1 期進入 S 期。因此，比較兩類藥物時，可用「calcineurin 抑制劑減少 IL-2 產生；mTOR 抑制劑阻斷 IL-2 所引發的增生反應」掌握主要差別。 Temsirolimus 是 rapamycin 的類似物，同屬 mTOR 抑制劑；everolimus 也屬此類。Temsirolimus 並不是 amphotericin B、bleomycin 或 vancomycin 的類似物。 藥物細胞內結合蛋白被抑制的標的主要作用 CyclosporineCyclophilinCalcineurin降低 NFAT 活性，抑制 IL-2 等基因轉錄 Tacrolimus（FK506）FKBP12Calcineurin抑制 IL-2、IFN-γ 基因轉錄 Sirolimus（rapamycin）FKBP12mTOR阻斷 IL-2 下游增生訊息 TemsirolimusFKBP12mTORRapamycin 類似物，抑制生長與增生訊息 六、常見干擾藥物與標的 Atorvastatin：抑制 HMG-CoA reductase，屬降血脂藥。 Ethambutol：抑制分枝桿菌 arabinosyl transferase，屬抗結核藥。 Desipramine：三環抗憂鬱劑，主要抑制正腎上腺素再回收。 JAK 與 IMPDH：均不是 sirolimus 的標的；mycophenolate 的活性成分作用於 IMPDH。 常考陷阱 把「抑制」寫成「活化」：cyclosporine 與 tacrolimus 都抑制 calcineurin，並降低 NFAT 活性。 把結合蛋白當成最終標的：cyclophilin、FKBP12 是細胞內結合蛋白；calcineurin、mTOR 才是此處要區分的作用標的。 認為結合 FKBP12 就一定抑制 calcineurin：tacrolimus 抑制 calcineurin，sirolimus 抑制 mTOR。 忽略 primed cells 的限定：cytosporine 的早期活化抑制作用，不能直接套用為「抑制已致敏細胞之 IFN-γ 基因轉錄」。 把免疫抑制理解成阻斷抗原結合：本單元的重點是細胞內訊息與轉錄調控，不是直接阻斷抗原辨識。 只靠字尾分類：tacrolimus、sirolimus 名稱相似，但標的不同；應連同完整藥名記憶。 記憶口訣 「環孢找環親，他克找 FK」：cyclosporine 配 cyclophilin；tacrolimus 配 FKBP12，兩者都抑制 calcineurin。 「西羅也找 FK，轉頭抑制 mTOR」：sirolimus 與 tacrolimus 結合蛋白相同，作用標的不同。 「鈣調管產生，mTOR 管增生」：前者影響 IL-2 基因轉錄，後者影響 IL-2 下游的增生反應。 「Temsi 接 rapa」：temsirolimus 是 rapamycin 類似物。