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學習重點 辨認 semaglutide、liraglutide、dulaglutide、exenatide、lixisenatide 均為 GLP-1 受體促效劑，可依葡萄糖濃度增強餐後胰島素分泌。 掌握延長作用的兩大方向：抵抗 DPP-4 分解，以及藉由白蛋白結合或 Fc 融合減少清除。 區分 liraglutide 的 C16 脂肪酸、semaglutide 的 C18 脂肪二酸與 dulaglutide 的 Fc 融合結構；比較指定的四種類似物時，semaglutide 半衰期最長。 記住 dulaglutide 以皮下注射給藥；semaglutide 另有口服劑型，不能把整類藥物都視為僅能注射。 Pramlintide 是 amylin 類似物，將第 25、28、29 位胺基酸換成 proline，與 GLP-1 受體促效劑不同。 核心觀念 一、GLP-1 的作用與藥物設計目的 GLP-1 的全名為 glucagon-like peptide-1，類升糖素胜肽-1，是進食後由腸道 L 細胞分泌的腸泌素。GLP-1 受體促效劑活化胰臟 β 細胞的 GLP-1 受體，透過提高細胞內 cAMP，以葡萄糖依賴方式增強餐後胰島素釋放。因此，看見「活化 GLP-1 受體、增強用餐後 insulin 分泌」，應聯想到 liraglutide、semaglutide 等藥。 這類藥物也可抑制不適當的升糖素分泌、延緩胃排空並增加飽足感。單獨使用時低血糖風險較低，但與胰島素或 sulfonylurea 合用時，仍須注意低血糖。 天然 GLP-1(7-36) amide 的半衰期僅約 1～2 分鐘，容易受到 DPP-4 分解，且會迅速清除。DPP-4 可切除其 N 端的 His7-Ala8，使活性下降。因此，類似物的結構修飾主要用來增加抗分解能力、減少清除或延緩吸收。 二、結構修飾與半衰期比較 藥物重要結構特徵判讀重點 Exenatide以 exendin-4 為基礎的胜肽；N 端第 2 位為 Gly，對應天然 GLP-1 易受切割的 Ala8 位置能抵抗 DPP-4；沒有長鏈脂肪酸修飾 Lixisenatide由 exendin-4 衍生，刪除末端一個 Pro，並在 C 端接上六個 Lys具有抗 DPP-4 分解能力；沒有長鏈脂肪酸修飾 LiraglutideLys34 改為 Arg；Lys26 經 γ-Glu 連接 C16 棕櫚酸脂肪酸醯化促進白蛋白結合，並藉自我聚集延緩吸收；半衰期約 13 小時 SemaglutideAla8 改為 Aib；Lys34 改為 Arg；Lys26 經連接子接上 C18 脂肪二酸Aib 增加抗 DPP-4 分解能力，脂肪二酸促進白蛋白結合；半衰期約一週 Dulaglutide修飾的 GLP-1 類似物與 IgG4 Fc 片段融合藉融合蛋白設計延長作用，並非接上長鏈脂肪酸 Aib 為 α-aminoisobutyric acid。辨認 semaglutide 時，要把「Aib8」與「C18 脂肪二酸」一起記：前者降低 DPP-4 分解，後者藉白蛋白結合延長體內停留時間。Liraglutide 也具有脂肪酸鏈，因此「具有長鏈脂肪酸」不是 semaglutide 獨有的性質，仍須依候選藥物判斷。 在 exenatide、liraglutide、lixisenatide、semaglutide 之間比較，半衰期最長的是 semaglutide；liraglutide 約半天，未採長效製劑設計的 exenatide 與 lixisenatide 則約為數小時。這項比較不能任意擴大為所有 GLP-1 藥物或所有製劑的絕對排名。 給藥間隔不等於藥物本身的半衰期。例如 exenatide 另有每週使用的緩釋製劑，其長效來自製劑持續釋放，不能直接據此認定原胜肽分子的半衰期比 semaglutide 長。 三、給藥途徑與易混淆的降血糖藥 Dulaglutide 為皮下注射藥物；saxagliptin、metformin、glyburide 則為口服降血糖藥。多數本單元所列 GLP-1 受體促效劑採皮下注射，但 semaglutide 另有搭配吸收促進劑的口服劑型，不能單憑藥名含有 -glutide 就判定「僅能注射」。 類別與代表藥主要作用或辨識關鍵 GLP-1 受體促效劑：liraglutide、semaglutide、dulaglutide、exenatide、lixisenatide直接活化 GLP-1 受體，增強葡萄糖依賴性胰島素分泌 DPP-4 抑制劑：saxagliptin抑制腸泌素分解，間接增強內生性腸泌素作用；不是直接的受體促效劑 Sulfonylurea：glipizide、glyburide、tolbutamide關閉 β 細胞 ATP 敏感性鉀離子通道，促進胰島素分泌 SGLT2 抑制劑：dapagliflozin、canagliflozin減少腎臟葡萄糖再吸收，增加尿糖排出 α-glucosidase 抑制劑：miglitol延緩腸道碳水化合物分解與葡萄糖吸收 Biguanide：metformin主要減少肝臟葡萄糖生成 Amylin 類似物：pramlintide模擬 amylin 作用，不活化 GLP-1 受體 辨認機轉時，不能只看「降低餐後血糖」或「促進胰島素分泌」。例如 tolbutamide 也能促進胰島素分泌，但作用標的是鉀離子通道，並非 GLP-1 受體。 四、Amylin 與 pramlintide Amylin 是由胰臟 β 細胞與胰島素共同分泌的 37 個胺基酸胜肽，具有延緩胃排空、抑制餐後升糖素分泌及增加飽足感的作用。人類 amylin 容易聚集，因此可透過序列修飾改善其作為藥物的性質。 Pramlintide 將人類 amylin 第 25、28、29 位換成 proline（脯胺酸），即 Ala25→Pro、Ser28→Pro、Ser29→Pro，以降低聚集傾向。它以皮下注射作為胰島素治療的輔助藥物。 須分清楚：pramlintide 對應 amylin；exenatide 對應 GLP-1 受體；glargine 是長效胰島素類似物；glucagon 是升糖素。同為胜肽或注射藥，不代表具有相同的受體與作用機轉。 常考陷阱 「名稱以 gli- 或 gly- 開頭，就是 GLP-1 藥物」：錯。Glipizide、glyburide 是 sulfonylurea；應辨認完整藥名及類別。 「Saxagliptin 直接活化 GLP-1 受體」：錯。它抑制 DPP-4，透過減少分解間接增強腸泌素作用。 「能改善餐後血糖，就一定是 GLP-1 受體促效劑」：錯。Miglitol、pramlintide 等也能改善餐後血糖，判斷關鍵是是否直接活化 GLP-1 受體。 「Dulaglutide 接有長鏈脂肪酸」：錯。它採 Fc 融合；liraglutide 與 semaglutide 才是本單元的脂肪酸修飾代表。 「所有 -glutide 都只能注射」：錯。Dulaglutide 以皮下注射給藥，但 semaglutide 另有口服劑型。 「每週給藥就代表分子半衰期最長」：錯。須區分分子結構與緩釋製劑；指定四種胜肽類似物的半衰期比較以 semaglutide 最長。 「Pramlintide 是 GLP-1 或胰島素類似物」：錯。它是 amylin 類似物；proline 取代位置為 25、28、29，不是連續三個位置。 記憶口訣 「Lira 十六，Sema 十八；Sema 八位換 Aib」：分別記住 C16 脂肪酸、C18 脂肪二酸及抗 DPP-4 的修飾。 「Dula 接 Fc，Pram 仿 amylin」：區分融合蛋白與 amylin 類似物。 「普蘭換脯胺，二五、二八、二九」：記住 pramlintide 的三個 proline 取代位置。