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學習重點 HIV 蛋白酶屬於天門冬胺酸蛋白酶（aspartyl protease）；抑制劑藉由模擬胜肽鍵水解的四面體過渡態，阻止病毒成熟。 Saquinavir 的過渡態模擬核心為hydroxyethylamine（羥乙胺），辨識片段為–CH(OH)–CH2–N–。 Ritonavir 含兩個 thiazole 環。辨認時要同時確認五員芳香環中的硫與氮，不能只看到含硫官能基就判定。 Lopinavir 併用低劑量 ritonavir，主要利用後者抑制 CYP3A，減緩 lopinavir 代謝，形成藥動學增效。 Indinavir 是 HIV 蛋白酶抑制劑，主要經CYP3A4代謝；其結構屬 pentanamide 衍生物，與 midazolam 有重要交互作用。 核心觀念 一、抑制蛋白酶，阻止病毒成熟 HIV 蛋白酶負責切割病毒的 Gag 與 Gag-Pol 多蛋白前驅物，產生病毒成熟所需的蛋白質。抑制此酶會使多蛋白無法正常加工，形成不成熟、感染能力受到抑制的病毒顆粒。 HIV 蛋白酶屬於天門冬胺酸蛋白酶，由兩個相同次單元組成，兩個次單元各提供一個催化用的天門冬胺酸殘基。不要與反轉錄酶或嵌合酶混淆；蛋白酶抑制劑的主要作用階段是病毒蛋白加工與成熟。 二、過渡態模擬與 saquinavir 結構辨識 胜肽鍵水解時，水分子進攻醯胺的羰基碳，反應經過具有四面體特徵的狀態。藥物設計利用穩定、不易被蛋白酶水解的結構，模擬此反應狀態，使抑制劑緊密結合於活性部位。 Saquinavir 的關鍵結構是hydroxyethylamine。其辨識片段為–CH(OH)–CH2–N–：帶羥基的碳呈四面體構型，羥基可與活性中心的催化天門冬胺酸殘基形成重要的氫鍵作用。 閱讀結構圖時，可依序找出： 主鏈上的二級醇：尋找 –CH(OH)–，這是辨認過渡態模擬核心的起點。 相鄰的碳與氮：確認羥基碳旁接 CH2，再連接氮，構成 hydroxyethylamine 片段。 與其他官能基區分：Saquinavir 仍含其他醯胺與環狀結構，但不能把任何一個醯胺鍵或芳香環都當成過渡態模擬核心。 重點是整段骨架，而非單獨一個 –OH。Saquinavir 的 quinoline 環、末端醯胺與其他側鏈可協助結合，但本身不是題目所指的 hydroxyethylamine 核心。 三、常見藥物的結構特徵 藥物主要辨識特徵判斷重點 SaquinavirHydroxyethylamine、quinoline、decahydroisoquinoline過渡態模擬核心看 –CH(OH)–CH2–N–。 Ritonavir兩個 thiazole 環含 thiazole 的代表藥，也是 CYP3A 增效劑。 IndinavirPiperazine、pyridine、aminoindanol屬 pentanamide 衍生物，不是 hexanoic acid amide 衍生物。 Darunavir雙四氫呋喃結構（bis-THF）、磺醯胺磺醯胺含硫，但不代表具有 thiazole。 Lopinavir含羥基的類胜肽骨架、環狀尿素不含 thiazole；常與低劑量 ritonavir 併用。 Thiazole（噻唑）是同時含一個硫與一個氮的五員芳香雜環。Ritonavir 的兩端各有一個 thiazole 環。Pyridine 是六員含氮芳香環，piperazine 是六員含兩個氮的飽和環；兩者都不是 thiazole。 Indinavir 的主鏈以pentanamide（戊醯胺）衍生物辨識。結構中出現六員環，不代表其醯胺主鏈就是六碳；環的大小與主鏈的命名必須分開判讀。 四、Lopinavir 與 ritonavir 的藥動學增效 Lopinavir 主要由 CYP3A 代謝。併用低劑量 ritonavir 後，ritonavir 抑制 CYP3A 活性，使 lopinavir 的代謝與清除減慢，增加藥物暴露量，並有助維持有效血中濃度。此作用稱為藥動學增效（pharmacokinetic boosting）。 因果順序應記成：ritonavir 抑制 CYP3A → lopinavir 代謝減緩 → 血中濃度提高、作用維持較久。題目若同時提供「增加吸收」與「減緩代謝」，最直接且主要的答案是減緩代謝。 Ritonavir 本身也是蛋白酶抑制劑，但在低劑量增效的用途下，重點是改變 lopinavir 的藥物動力學，不能直接解釋成兩種抗病毒藥的藥效學協同作用。 五、Indinavir 的代謝與 midazolam 交互作用 Indinavir 屬於HIV 蛋白酶抑制劑，主要經CYP3A4代謝，也會抑制 CYP3A4，因此與同樣依賴此酶代謝的藥物併用時，可能提高對方的血中濃度。 Midazolam 是重要例子：代謝受到抑制後，可能造成鎮靜延長與呼吸抑制。判題時應記住 indinavir 與 midazolam 有禁忌性的重要交互作用；臨床上須再區分給藥途徑，口服 midazolam 為併用禁忌，注射劑則須依規範於嚴密監測下審慎使用。 此處所稱的「配伍禁忌」考的是藥物交互作用，不能只理解成兩種注射液混合後發生沉澱。 常考陷阱 「Saquinavir 的過渡態模擬核心是一般醯胺鍵」：錯。應辨認 hydroxyethylamine 的 –CH(OH)–CH2–N– 片段。 「結構上任何羥基都是過渡態模擬核心」：錯。必須連同羥基附近的主鏈與氮原子位置一起判讀。 「Darunavir 含硫，所以具有 thiazole」：錯。磺醯胺與噻唑是不同結構；本單元所列藥物中，ritonavir 才具有 thiazole。 「低劑量 ritonavir 的主要目的是產生 synergistic 效果」：錯。應選抑制 CYP3A、減緩或延緩 lopinavir 代謝。 「增加安定性、增加溶解度、增加吸收、降低毒性或降低抗藥性」：均不是此併用方式所考的主要目的，不可取代「延緩代謝」。 「Indinavir 屬 hexanoic acid amide 衍生物」：錯。應記為 pentanamide 衍生物。其屬於 HIV 蛋白酶抑制劑、主要經 CYP3A4 代謝，以及與 midazolam 有重要交互作用，都是應保留的正確觀念。 記憶口訣 「Sa 羥乙胺」：Saquinavir 的過渡態模擬核心是 hydroxyethylamine。 「Ri 雙噻唑，Lo 代謝慢」：Ritonavir 含兩個 thiazole，並藉抑制 CYP3A 減緩 lopinavir 代謝。 「Indi 五碳醯胺，三A四管代謝」：Indinavir 記 pentanamide 與 CYP3A4。