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學習重點 辨認RAS抑制藥的作用點：aliskiren抑制renin活性、ACE抑制劑抑制Ang II生成、ARB阻斷AT1受體。 掌握aliskiren的藥物化學與藥動特性：屬受質過渡態模擬物，標的renin是aspartic protease；口服吸收差，高脂食物會降低吸收。 熟記ACE抑制劑的乾咳、血管性水腫、高血鉀與胎兒毒性；乾咳及血管性水腫與bradykinin累積有關。 妊娠用藥須辨認captopril、losartan、valsartan及aliskiren應避免使用；本單元可用藥物組合為hydralazine、methyldopa、amlodipine。 NSAIDs可減弱ACE抑制劑的降壓效果，並增加腎功能受損與高血鉀風險。 核心觀念 一、RAS路徑與三類藥物的作用點 腎臟近腎絲球細胞釋放renin（腎素），將肝臟製造的angiotensinogen（血管收縮素原）切割成angiotensin I（Ang I）；Ang I再經ACE轉成angiotensin II（Ang II）。Ang II作用於AT1受體，引起血管收縮，並刺激腎上腺皮質分泌aldosterone（醛固酮），促進腎臟保鈉、排鉀。 類別與代表藥主要作用重要辨識點 直接腎素抑制劑aliskiren直接抑制renin酵素活性，使Ang I、Ang II及aldosterone減少作用在RAS上游；不直接抑制ACE ACE抑制劑captopril、enalapril抑制Ang I轉成Ang II，並抑制bradykinin分解bradykinin累積，可能引起乾咳與血管性水腫 ARBlosartan、valsartan阻斷Ang II的AT1受體不直接抑制bradykinin分解，較少發生乾咳 三類藥物均可降低aldosterone的作用，使腎臟排鉀減少，因此都有高血鉀風險；也都具有胎兒毒性，妊娠期間應避免使用。 二、Aliskiren：結構、機轉與吸收 Aliskiren屬於直接腎素抑制劑（direct renin inhibitor），不是ARB、利鈉胜肽或vasopeptidase inhibitor。其為非胜肽類抑制劑，結構設計模擬renin切割angiotensinogen時的受質過渡態，與renin活性位置結合。 Renin屬於aspartic protease（天門冬胺酸蛋白酶），不是serine protease（絲胺酸蛋白酶）。因此，結構判斷應連結「受質過渡態模擬」與「aspartic protease」，不可寫成模擬serine protease的活性位置。 作用順序為：renin活性下降 → Ang I減少 → Ang II減少 → aldosterone減少 → 血壓下降、排鉀減少。要區分「活性」與「濃度」：aliskiren直接抑制renin的酵素活性，並非抑制renin釋放，也不是藉由抑制prorenin活化來減少renin產生；治療後renin濃度可因回饋而增加。 Aliskiren口服吸收差、生體可用率低；與高脂食物併服會降低吸收，不能推論高脂飲食有助吸收。電解質變化則為高血鉀，不是低血鉀。 三、ACE抑制劑的乾咳、血管性水腫與高血鉀 ACE又稱kininase II，除了將Ang I轉成Ang II，也參與bradykinin的分解。Captopril、enalapril抑制ACE後，會使bradykinin及substance P累積，刺激呼吸道而引起乾咳。 此機轉是抑制bradykinin代謝，不是抑制bradykinin活性，也不是抑制kallikrein或kininogen代謝。Kallikrein參與由kininogen產生bradykinin，不能與分解bradykinin的ACE混淆。 Bradykinin增加血管通透性，也可引起血管神經性水腫（angioedema）。因此，看到enalapril與bradykinin增加的連結，應想到此副作用。血管性水腫雖較少見，若累及舌部或喉部可危及呼吸道，不宜與乾咳一概列為常見反應。ARB較少發生乾咳，但不代表完全沒有血管性水腫風險。 ACE抑制劑降低aldosterone，使鉀離子排出減少，可能造成高血鉀，嚴重時引發心律不整。Captopril具有此特徵；prazosin、hydralazine、nifedipine則不是以高血鉀作為典型副作用。腎功能不全、補鉀或併用保鉀利尿劑時，更須注意血鉀。 四、妊娠禁忌與可用藥物的辨認 ACE抑制劑、ARB及aliskiren均應避免用於妊娠。尤其妊娠第二、第三期，抑制胎兒RAS可造成胎兒低血壓、腎功能受損或腎衰竭，並引起羊水過少及相關發育異常，嚴重時可致死亡。不能將「中晚期危害明確」解讀成「早期可以使用」。 考試所列的fetal hypotension、renal failure、fetal malformations均屬應辨識的胎兒危害；hypokalemia（低血鉀）不是主要禁用原因。ACE抑制劑的典型電解質影響方向是高血鉀。 辨認重點藥物 本單元可用於妊娠高血壓的組合hydralazine、methyldopa、amlodipine 其他常用選擇labetalol、nifedipine；實際選擇依病況與使用情境判斷 應辨認的RAS禁用藥captopril、enalapril、losartan、valsartan、aliskiren 胎兒腎損傷是辨認captopril的重要線索。可用藥物組合不等於其中各藥皆為所有情境的首選，也不能將所有「-dipine」藥物一律視為同等適用。其他選項未被選為答案，也不代表其妊娠安全性已獲肯定。 五、雙重RAS阻斷與NSAIDs交互作用 Aliskiren與valsartan或ACE抑制劑併用，可能進一步降低血壓，但不能據此宣稱副作用減少。雙重RAS阻斷會增加高血鉀、低血壓及腎功能惡化風險，一般不建議常規併用；糖尿病病人禁止將aliskiren與ACE抑制劑或ARB併用。 Ibuprofen屬於NSAIDs，可抑制COX而減少前列腺素合成，使腎臟血管擴張作用減弱，並造成鈉水滯留。因此，與enalapril併用可減弱降壓效果，同時增加腎功能受損與高血鉀風險。此交互作用也須留意於ARB及aliskiren。 從腎血流理解：NSAIDs減少前列腺素，使入球小動脈擴張減弱；RAS抑制藥則減少Ang II維持出球小動脈收縮的作用，兩者合用可能降低腎絲球過濾。Thiazide與prazosin可與ACE抑制劑產生降壓加成；acetazolamide也不是藉由抑制前列腺素而抵消enalapril的藥物。 常考陷阱 「抑制renin釋放」或「抑制prorenin活化」：均不是aliskiren的直接機轉；關鍵為抑制renin酵素活性。 「Renin是serine protease」：錯，應為aspartic protease；aliskiren模擬的是受質過渡態。 「高脂食物增加aliskiren吸收」：錯，高脂食物會降低吸收。 「ACE抑制劑抑制bradykinin活性」：錯，是抑制其分解，造成bradykinin、substance P累積而乾咳。 「ARB較少乾咳，所以沒有高血鉀或胎兒毒性」：錯，三者是不同機轉，不能互相推論。 「低血鉀是ACE抑制劑的典型危害」：錯，應辨認高血鉀；妊娠危害則包括胎兒低血壓、腎損傷及發育異常。 「Aliskiren加valsartan可降低副作用」：錯，雙重阻斷增加高血鉀、低血壓及腎功能惡化風險。 「Ibuprofen可增強enalapril降壓」：錯，NSAIDs造成鈉水滯留並減弱腎血管擴張，使降壓效果下降。 記憶口訣 「腎素擋活性，醛低鉀就高」：aliskiren抑制renin活性，aldosterone下降，排鉀減少。 「Pril咳與腫，Sartan較少咳」：連結ACE抑制劑、bradykinin、乾咳與血管性水腫。 「孕避RAS；止痛留鈉水」：妊娠避用RAS抑制藥；NSAIDs可減弱降壓效果，增加腎損傷風險。