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學習重點 首渡效應發生在藥物進入全身循環之前，可使口服生體可用率下降；吸收良好不代表生體可用率一定高。 舌下與頰側黏膜吸收可避開肝臟首渡代謝；判斷關鍵是吸收部位與靜脈回流路徑，不是在口中崩散或溶解。 一般吞服的糖衣錠、咀嚼錠、發泡錠、口溶錠及口服溶液，仍可能受到首渡效應影響。 熟記 propranolol、Sorbitrate 與 testosterone 的考點，以及直腸給藥只能部分避開肝臟首渡效應。 以 AUC 比較生體可用率時須考慮劑量；由口服改為肌肉注射，典型判斷為生體可用率可能增加，排除半衰期不變。 核心觀念 一、首渡效應與系統前排除 一般口服藥物經胃腸道吸收後，先由肝門靜脈進入肝臟，再進入全身循環。若藥物在此過程中被大量代謝，到達全身循環的原形藥量就會減少，造成生體可用率（F）下降。 系統前排除（presystemic elimination）指藥物進入全身循環前即遭排除，包含腸壁代謝與肝臟首渡代謝。口服 F 低可能來自吸收不完全，也可能來自系統前代謝，兩者不能混為一談。 Propranolol的腸胃道吸收良好，但口服生體可用率不佳，主要原因是肝臟首渡效應，不是胃酸破壞、腸道細菌分解或水溶性高而不易吸收。 二、口腔黏膜吸收為何能避開首渡效應 經舌下或頰側黏膜吸收的藥物，由口腔靜脈回流進入全身循環，不先經肝門靜脈送入肝臟，因此可避開肝臟首渡代謝。這是口服首渡效應大之藥物採用口腔黏膜給藥的重要理由。 但避開首渡代謝不代表永遠不被肝臟代謝。藥物進入全身循環後，仍可隨血流到達肝臟而被清除；若部分藥物被吞下，該部分仍可能經腸胃道吸收並受到首渡效應影響。 較少受到胃酸破壞：經口腔黏膜吸收的部分不必先經胃。 通常作用較吞服快：舌下黏膜血流豐富，適合需要迅速作用且能經黏膜吸收的藥物。 在舌下溶解後吸收：傳統舌下錠的考試描述強調在口腔內溶解，不以一般吞服錠先崩散成顆粒的過程作為重點；不可推論所有口腔製劑都不會崩散。 三、口溶錠、速溶錠與舌下錠的區別 在口中溶解，不等於由口腔黏膜吸收。一般口溶錠在口腔崩散後，藥物隨唾液吞下，主要仍經胃腸道吸收，因此仍可能受到首渡效應影響。發泡錠通常先溶於水再吞服，也不會因此避開肝門靜脈。 Testosterone 製成供口腔吸收的速溶錠（RDTs）時，主要優點是經口腔黏膜吸收而降低首渡效應。判斷重點不是口腔酸鹼值、崩成細顆粒，或口腔酵素水解有利吸收；也不能將此優點推廣為所有速溶錠的共同特性。 Sorbitrate（isosorbide dinitrate）的製劑比較中，舌下錠可減少首渡效應、增加 F；一般糖衣錠與咀嚼後吞服的咀嚼錠，仍主要循胃腸道吸收路徑。 四、各給藥途徑的比較 途徑或劑型首渡效應判斷重要理由 一般口服錠、糖衣錠、膜衣錠、腸衣錠、雙層錠、控釋錠仍可能受到影響包衣或釋放設計未改變吸收後經肝門靜脈的路徑 吞服的咀嚼錠、口溶錠、發泡錠、口服溶液仍可能受到影響事先咀嚼、崩散或溶解，不等於避開首渡代謝 舌下錠、頰側黏膜給藥黏膜吸收部分可避開不先經肝門靜脈 靜脈注射或輸注避開直接進入全身循環，F 為 100% 肌肉注射、皮下注射、經皮、植入、陰道給藥可避開肝臟首渡效應吸收後不先經肝門靜脈；仍不保證完全吸收 吸入、鼻腔給藥呼吸道黏膜吸收部分可避開鼻腔給藥也可產生全身作用；吞下的部分另論 直腸給藥部分避開依吸收位置與靜脈回流而異 直腸上部的靜脈回流通往肝門靜脈，仍會受到肝臟首渡效應影響；中、下部回流可繞過肝門靜脈。因此直腸給藥可能比口服有利，但不能宣稱完全避開首渡效應、完全吸收，或藥物不必釋出與溶解。 對易被肝臟大量代謝的固醇類，一般口服錠可能不利於維持生體可用率。比較植入錠、舌下錠、陰道栓劑與一般口服錠時，應辨識一般口服錠的首渡代謝問題；此原則不宜擴大成所有固醇藥物皆不能口服。 五、克服系統前排除與參數變化 口服錠劑若有顯著系統前排除，改採舌下給藥可直接改變吸收路徑。改為口服溶液僅省去錠劑崩散與藥物溶離的部分步驟；控釋或降低劑量也不會使藥物自動繞過肝臟。劑量及釋放速率可能影響可飽和代謝，但不是可靠的首渡迴避方法。 在線性藥物動力學、分布體積與清除率不變的前提下，口服改為肌肉注射可因避開肝臟首渡代謝而使 F 增加，但排除半衰期仍由分布體積及清除率決定，故排除半衰期不變。肌肉注射的吸收速率則不一定比口服快，油性、懸浮或長效製劑可能吸收緩慢；吸收過慢時，觀察到的末端半衰期也可能受吸收影響。 六、以 AUC 判斷生體可用率下降的原因 在線性動力學下，AUC＝F × 劑量／清除率。比較不同途徑時，須確認劑量相同，或先比較 AUC／劑量，並假設全身清除率相同，不能只看未校正的 AUC 大小。 口服溶液與錠劑暴露量相近：不支持崩散、溶離是造成差異的主要限制。 肝門靜脈給藥的暴露量明顯低於一般靜脈給藥：支持肝臟首渡代謝造成大量損失。 口服暴露量低於肝門靜脈給藥：可能涉及吸收不完全或腸壁代謝，不能單憑此差異斷定只有腸道代謝。 若口服各劑型的暴露量相近，又接近肝門靜脈給藥，但均明顯低於一般靜脈給藥，主要應考慮肝臟首渡代謝。不能僅因途徑不同，就認定總體清除率改變。 常考陷阱 「口中崩散就能免首渡」：錯。必須確認經口腔黏膜吸收，隨唾液吞下仍可能受到影響。 「腸衣、膜衣或控釋可避免首渡」：錯。改變釋放位置或速度，不等於改變靜脈回流。 「舌下給藥易受肝臟首渡代謝」：錯；但也不能反過來說藥物進入體內後完全不受肝酵素代謝。 「直腸上半部吸收可避開首渡」：錯。上部回流通往肝門靜脈，直腸給藥整體僅能部分避開。 「改肌肉注射必使半衰期改變」：錯。典型前提下是 F 可能增加、排除半衰期不變。 「鼻腔只能局部治療」「肌肉注射一定吸收較快」：皆錯。鼻腔可供全身給藥，注射吸收速率仍受製劑與血流影響。 記憶口訣 「口中溶，要看吸收；舌頰入血，首渡可躲。」記住溶解位置與吸收位置不同。 「直腸上過肝，下段可繞行。」直腸給藥只能部分避開首渡效應。 「換路可增 F，排除看清除。」在分布與清除不變的前提下，改途徑不改變排除半衰期。