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學習重點 區分時間依賴性藥動學與時間依賴性殺菌：前者指藥動參數隨時間改變，後者指療效與濃度高於 MIC 的時間有關。 掌握抗生素的 Cmax/MIC、AUC/MIC、T>MIC，以及每日總劑量、清除率與 AUC 的關係。 熟悉肥胖者的調整體重、新生兒腎功能未成熟，以及老年人體脂肪比例增加的影響。 能判讀線性腎排泄與可飽和主動分泌的圖形，並區分零級與一級吸收。 記住 gentamicin 的給藥特性、adenosine 的快速清除機制與 cephaloridine 的腎排除考點。 核心觀念 一、兩種「時間依賴」不可混淆 時間依賴性藥動學是指清除率等藥動參數會隨時間或重複給藥而改變，不能解釋成「血中濃度維持越久，療效越好」。Carbamazepine、cisplatin、heparin 是本單元應掌握的例子；acetaminophen 在一般常用劑量下，不具有此特性。 Carbamazepine 會自體誘導代謝：持續用藥後，自身代謝加快，清除率增加、半衰期縮短，同樣劑量所產生的血中濃度可能下降。藥動參數隨時間改變，與因濃度升高而使代謝或運輸飽和，是不同概念。 時間依賴性殺菌則屬藥效學概念，重點是濃度高於最低抑菌濃度 MIC 的持續時間。不可把 heparin、carbamazepine、cisplatin 直接當成依 T>MIC 分類的抗生素。 二、抗生素 PK/PD 指標與給藥策略 指標意義代表與策略 Cmax/MIC尖峰濃度與 MIC 的比值胺基醣苷類具濃度依賴性殺菌，提高單次劑量可提高尖峰。 T>MIC給藥間隔中，濃度高於 MIC 的時間或比例β-lactam 類重視此指標，可藉增加給藥頻率或延長輸注維持濃度。 AUC24,ss/MIC穩定狀態下，24 小時總暴露量與 MIC 的比值Vancomycin、fluoroquinolones 等常重視暴露量；不能一律只看尖峰。 在線性藥動學且清除率固定時，AUC24,ss＝F × 每日總劑量 ÷ CL；靜脈給藥的 F＝1。每 12 小時給藥一次，每日總劑量就是單次劑量的兩倍。 若要求 AUC24,ss/MIC大於某目標值，則每日總劑量必須大於「目標值 × MIC × CL」。嚴格大於與等於不可混用。 例如 CL＝2.5 L/hr、MIC＝1.0 mg/mL，必須先換成 1,000 mg/L。若目標比值大於 400，則每日總劑量須大於 1,000,000 mg；每 12 小時給藥時，單次須大於 500,000 mg。這是依題示數值所得的數學門檻，不是臨床建議劑量。若候選劑量皆不符合，不可擅自將 mg/mL 改成 mg/L 來配合選項。 三、胺基醣苷類每日單次給藥 Tobramycin 由每 8 小時 1.7 mg/kg，改為每 24 小時 5.1 mg/kg，兩者每日總劑量相同。在清除率、分布容積及輸注條件可比較的情況下： Peak 上升：單次劑量增加，尖峰濃度提高。 Trough 下降：給藥間隔延長，下次給藥前有更多時間排除藥物。 穩定狀態每日 AUC 不變：每日總劑量與清除率相同，但濃度波動幅度增加。 胺基醣苷類具有濃度依賴性殺菌與抗生素後效應，支持適當病人採延長間隔給藥。低谷濃度下降可減少持續暴露，但不代表完全沒有腎毒性或耳毒性，仍須依腎功能與濃度監測調整。 四、Gentamicin 的給藥途徑與體重計算 Gentamicin 為高極性、親水性藥物，口服幾乎不吸收；治療全身性感染須採靜脈或肌肉注射。比較常見口服抗生素時，ampicillin、amoxicillin、erythromycin 均有口服劑型；gentamicin 應掌握「無供全身治療使用的口服劑型」。 胺基醣苷類主要分布於細胞外液，在脂肪分布有限。肥胖者直接使用實際體重容易高估需求，僅用理想體重又可能低估，故常以調整體重估算起始劑量。 男性理想體重 IBW＝50＋2.3 ×〔身高英吋－60〕，單位為 kg。 身高英吋＝身高公分 ÷ 2.54。 調整體重＝IBW＋0.4 ×〔實際體重－IBW〕。 給藥體積＝所需藥量 ÷ 製劑濃度。 男性身高 163 cm、體重 103 kg，IBW 約 60 kg，調整體重約 77 kg。按每次 1 mg/kg 計算，約需 77 mg；濃度為 40 mg/mL 時，約為 1.9 mL，取近似值為 2 mL。每瓶 2 mL 表示每瓶含 80 mg，不能把每瓶藥量誤認成每 mL 濃度。 五、新生兒與老年人的藥動學 族群主要變化藥動學意義 新生兒全身水分比例較高，腎絲球過濾功能未成熟親水性藥物每公斤分布容積常較大；inulin 清除率低、排除速率常數小、半衰期長。 老年人體脂肪比例增加，總體水分與瘦體組織減少脂溶性藥物分布容積可能增加；親水性藥物分布容積可能減少。 老年人肝與內臟血流、腎功能通常下降部分藥物清除減慢，可能需調整維持劑量或間隔。 Inulin 經腎絲球過濾，不被腎小管分泌或再吸收，其清除率可反映 GFR。排除速率常數 k＝CL/Vd，半衰期 t1/2＝0.693 × Vd/CL。新生兒清除能力較低，加上體水分比例高，可解釋其 k 較小、半衰期較長。 老年人胃酸分泌可能減少，胃內 pH 因而上升，不能寫成胃 pH 下降。白蛋白不會因正常老化而必然增加；是否降低還與營養、疾病等因素有關，不宜一概視為必然下降。 六、腎排泄圖形與個別藥物 線性腎排泄：dDu/dt＝CLR × Cp。橫軸為血漿濃度 Cp、縱軸為尿液排泄速率 dDu/dt 時，呈通過原點的直線，斜率為腎清除率。若改畫 CLR 對 Cp，則為水平線。線性表示清除率固定，不等於只存在腎絲球過濾。 可飽和主動分泌：Metformin 的腎小管分泌需載體；若忽略腎絲球過濾，排泄速率隨濃度增加而上升，之後逐漸趨近運輸上限，呈向下彎曲、趨近平台的曲線。低濃度時可近似直線，高濃度時則因載體飽和而不再成比例增加。 比較 cefazolin、cefotetan、cephaloridine、moxalactam 的腎排除率時，應記住cephaloridine 最高。不可只憑蛋白結合率，就推論所有頭孢菌素的腎排除排名。 七、零級吸收與 Adenosine 零級吸收指吸收進行期間，每單位時間吸收固定藥量，速率單位為 mass/time，例如 mg/hr；速率不隨待吸收藥量改變。待藥物耗盡，吸收仍會停止。一級吸收則是吸收速率與待吸收藥量成正比，其速率常數單位為時間的倒數。 Adenosine 靜脈注射後，會迅速被紅血球與血管內皮細胞攝取，並經脫胺作用形成 inosine，或經磷酸化形成 AMP，因此半衰期極短。快速與血漿蛋白結合不是主要原因；蛋白結合本身也不等於藥物已被代謝或排除。 常考陷阱 「時間依賴性藥動學就是 T>MIC」：錯在混淆藥動參數變化與抗菌藥效指標。 「每日總劑量相同，peak、trough 都相同」：間隔延長、單次劑量提高時，通常是高峰升、低谷降。 「新生兒水分多，所以 inulin 清除率高」：水分影響分布；腎功能未成熟使清除率較低。 「老年人內臟血流、白蛋白增加」：不是正常老化的典型方向；體脂肪比例增加才是明確考點。 「主動分泌速率永遠與濃度成正比」：載體有飽和上限；須先看座標軸，再辨認直線或平台。 「零級吸收每單位時間吸收量會改變」：零級是定量、定速；固定比例才是一級概念。 「AUC 計算不用管單位或不等號」：mg/mL 與 mg/L 相差千倍；達到門檻也不等於嚴格超過門檻。 記憶口訣 「一次量增，高峰升；間隔拉長，低谷降。」 「新生水多腎慢；老人脂多水少。」 「排速對濃度：線性過原點，飽和見平台。」 「零級定量，一級定比例；卡馬自己催代謝。」