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學習重點 局部用皮膚製劑與經皮製劑的主要差別是作用目的：前者以局部作用為主，後者使藥物穿過皮膚進入體循環，產生全身作用。 經皮輸藥系統（TDDS）可避開肝臟首渡效應、延長作用並減少給藥次數，也可藉移除貼片中止持續供藥；但不適合快速、大量輸藥。 被動經皮擴散通常適合小分子、脂溶性適中、非離子態且所需劑量低的藥物；適當設計可達近似零階次輸送。 儲庫膜控型貼片由皮膚向外依序為黏著層、控釋膜、藥物儲庫、背襯層；保護離型膜於使用前撕除。 貼片釋放試驗記住USP Apparatus 5、6、7；經皮穿透及半固體製劑穿透研究，辨認Franz diffusion cell。 核心觀念 一、局部作用與全身作用 不能單憑基劑比例、製作方法或塗布位置判斷產品屬於局部用或經皮用；最重要的是預期作用目的。 比較項目局部用皮膚製劑經皮製劑 作用位置皮膚表面或皮膚內的局部病灶藥物進入體循環後發揮全身作用 全身吸收通常不是治療目的，過多吸收可能增加副作用需要達到足以產生療效的吸收量 判斷重點以作用目的區分，不能只看是否塗在皮膚上或是否製成貼片 二、TDDS 的優點與限制 藥物穿過皮膚後，由局部微血管進入體循環，不必先經門靜脈送至肝臟，因此可避開口服給藥常見的肝臟首渡效應。但藥物進入全身循環後，仍可能經肝臟代謝，不能解讀成「完全不經肝臟」。 持續供藥：延長單次給藥的療效、減少給藥次數，並有助於降低血中濃度的峰谷波動。 可移除貼片：需要停藥時，可迅速移除藥物來源。不過皮膚內可能仍有藥物儲留，已吸收的藥物也需要時間排除，因此不代表血中濃度或藥效立即歸零。 避免胃腸道環境影響：不需經胃腸道吸收，亦屬非侵入性給藥。 角質層是經皮吸收的主要屏障，限制藥物通透速率及總量。因此，TDDS 通常適合低劑量、高效價、需要持續作用的藥物；可能存在吸收延遲時間，也可能引起皮膚刺激或過敏，並不適合急需快速輸入大量藥物的情境。 三、被動擴散的藥物適用條件 藥物須能進入富含脂質的角質層，再向較親水的深層組織移動，因此不是越親脂越好，也不是越親水越好。 性質較有利的條件不利條件 分子大小分子量較小分子量大，擴散較困難 極性與溶解性脂溶性適中，兼具適當水溶性極性過大，或過度親脂而不易離開角質層 解離狀態非離子態通常較易通過脂質屏障離子態通常較不易被動穿透 治療需求所需劑量低、效價高需大量給藥才有效 上述條件是針對以被動擴散為主要機轉的系統；不能將其他促進輸送技術的能力，直接套用到一般被動經皮貼片。 四、零階次輸送與血中濃度 零階次輸送是每單位時間輸送的藥量近似固定，因此在維持此速率的期間，累積輸送量與時間近似呈直線關係。 依 Fick 第一定律，穩定態通量可表示為 J＝D × K × ΔC／h。D 為擴散係數，K 為分配係數，ΔC 為濃度差，h 為擴散屏障厚度；其他條件固定且濃度差維持近似恆定時，可得到近似固定的通量。 儲庫膜控型系統若能維持藥物活性及有效濃度差，便有利於持續定速釋放。許多藥物可藉適當 TDDS 設計達成近似零階次的生體輸送，但不是所有貼片都必然如此，也不能認為只要有控釋膜就一定是零階次。 固定速率進入體循環時，若清除條件穩定，血中濃度會逐漸接近穩定狀態，概念類似持續靜脈輸注。零階次輸入不代表貼上後血中濃度立即固定，也不代表藥物以零階次排除。 五、儲庫膜控型貼片的層次 貼上皮膚後，由近到遠依序如下： Adhesive layer，黏著層：使貼片附著於皮膚。 Control membrane，控釋膜：調節藥物由儲庫向皮膚移動的速率。 Drug reservoir，藥物儲庫：儲存藥物。 Backing layer，背襯層：位於最外側，保護系統並限制藥物向外散失。 Protective peel strip，保護離型膜，在使用前覆蓋黏著面，貼用前必須撕除，不列入貼用後的層次。此排列適用於上述儲庫膜控型設計；其他貼片可能將藥物分散在基質或黏著層中。 六、經皮貼片的溶離與釋放試驗 貼片釋放試驗主要測量藥物由製劑釋出至試驗介質的速率與程度，不等同於測量穿過皮膚的能力。經皮系統的典型裝置如下： USP 裝置名稱辨識重點 Apparatus 5Paddle over disk，槳葉覆盤法貼片固定於盤上，搭配槳葉攪拌 Apparatus 6Cylinder／rotating cylinder，旋轉圓筒法將貼片固定於圓筒表面 Apparatus 7Reciprocating holder，往復支架法以支架往復運動；相關考法亦稱 reciprocating disk Paddle method單獨出現時，通常指 Apparatus 2，不能與 Apparatus 5 的 paddle-over-disk 混為一談。Reciprocating cylinder則是 Apparatus 3，也不同於 Apparatus 6 的旋轉圓筒及 Apparatus 7 的往復支架。 在本單元的典型裝置比較中，貼片釋放試驗優先辨認槳盤、旋轉圓筒、往復支架；不因名稱含有 paddle、cylinder 或 reciprocating 就直接判定適用。 七、Franz diffusion cell 與經皮穿透研究 Franz diffusion cell由供給槽、接受槽及兩者之間的膜構成。供給側放置製劑，接受側盛裝接受液，配合攪拌、控溫及定時取樣，測量藥物通過膜後進入接受液的量。 使用皮膚作為屏障：可評估經皮穿透，常用於經皮吸收研究及軟膏、乳膏等半固體製劑的穿透能力評估。 使用適當合成膜：可用於體外釋放研究；不能僅因使用 Franz 槽，就認定已測得實際皮膚穿透能力。 通量判讀：以單位面積累積穿透量對時間作圖，穩定直線段的斜率為穩定態通量。若縱軸是總累積量，斜率須再除以有效擴散面積。 Caco-2 細胞試驗及翻轉腸囊法主要用於腸道吸收研究；Coulter Counter 測粒子大小與數目，崩散儀測崩散，friabilator 測錠劑脆碎度，均不是本單元經皮穿透研究的對應裝置。 常考陷阱 「快速將大量藥物送入血液循環」不屬於 TDDS 的優點；其特色是持續、平穩及延長作用。 「可快速停藥」是指可移除貼片、中止持續供藥，不表示已吸收藥物立即消失。 「全身分布前先經肝臟代謝」不符合經皮吸收路徑；但避開首渡效應也不代表永遠不經肝臟代謝。 「大分子、高極性、離子態較適合被動經皮擴散」方向相反。 「可達零階次輸送」可以成立；若寫成所有貼片必然零階次，則過於絕對。 單純 paddle 與 paddle over disk 不同；reciprocating cylinder 與 rotating cylinder 不同。裝置名稱必須完整辨識。 釋放與穿透不可混淆：貼片釋放試驗辨認 Apparatus 5、6、7；題意聚焦皮膚穿透、經皮吸收研究或半固體穿透評估時，辨認 Franz diffusion cell。 記憶口訣 「黏、控、庫、背」：儲庫膜控型貼片由皮膚向外的順序。 「五槳盤、六轉筒、七往架」：經皮貼片典型釋放裝置。 「小、適脂、少帶電」：被動經皮擴散偏好小分子、適當脂溶性及非離子態。 「上供下受，中間夾皮」：Franz 槽用皮膚作屏障時的基本配置。