阿摩線上測驗
登入
阿摩線上測驗
登入
學習重點 掌握充分攪拌模型，以fu × CLint 與肝血流量 Q 的相對大小區分高、中、低萃取率。 高萃取率藥物的肝清除率近似肝血流量；酵素活性或蛋白結合改變時，清除率通常變化較小。 比較藥物對血流改變的敏感度，應先算出fu × CLint，並統一單位。 持續靜脈輸注須區分總濃度與未結合濃度；清除率大約不變，不代表輸注速率一定不必調整。 區分口服與靜脈給藥：特定模型條件下，口服 AUC 的血流效應可抵銷，但半衰期仍會受到影響。 核心觀念 一、充分攪拌模型與基本公式 肝血流量以 Q 表示；血中未結合分率以 fu 表示，等於 1 − 蛋白結合率；CLint 為肝內在或固有清除率，反映肝臟清除未結合藥物的能力。題目若已提供 fu × CLint，便不必再乘一次 fu。 肝清除率 CLH = Q × fu × CLint ÷（Q + fu × CLint）。 肝萃取率 E = CLH ÷ Q = fu × CLint ÷（Q + fu × CLint）。 肝臟可用率 FH = 1 − E = Q ÷（Q + fu × CLint），代表通過肝臟後未被首渡清除的比例。 本單元常以成人肝血流量約1.5 L/min，即 90 L/hr作為判斷基準。公式中的血流量、清除率及未結合分率須使用一致的血液或血漿基準，不能任意混用。 二、高、中、低萃取率的判斷 比較項目高萃取率低萃取率 核心條件fu × CLint 遠大於 Qfu × CLint 遠小於 Q 清除率近似式CLH ≈ QCLH ≈ fu × CLint 主要決定因素肝血流量內在清除率與未結合分率 肝血流下降清除率明顯下降清除率變化較小 酵素活性增加清除率大約不變清除率增加 fu 增加清除率大約不變清除率增加 排除特性血流限制型、非限制性排除容量限制型、限制性排除 常用分類為 E 大於約 0.7 屬高萃取率、小於約 0.3 屬低萃取率，其間為中萃取率。中萃取率藥物的 fu × CLint 與 Q 接近，血流、酵素活性及蛋白結合均可能影響清除率。 非限制性排除是指排除不易受血漿蛋白結合所限制，並非完全不受任何因素限制。Propranolol 是代表；diazepam、phenylbutazone、piroxicam 則是低萃取率、限制性排除的常見比較藥物。 三、由清除率與表格判斷血流影響 完全由肝臟排除且血中清除率約 1.4～1.5 L/min，表示清除率已接近肝血流量，可按高萃取率判斷：血流減半，清除率約減半；酵素活性加倍，或蛋白結合率增加、減少，清除率均大約不變。這些是近似結果，並非精確地完全不變。 對主要經肝代謝、總清除率為 875 mL/min 的題設，應掌握其血流改變影響較大的考點；但不能僅憑這個數值，就認定所有藥物都屬高萃取率，仍須考慮清除途徑與測量基準。 若藥物對肝細胞的穿透力很強，可依本模型比較 fu × CLint：乘積越大，萃取率越高，清除率對相同血流變化越敏感。若表格給的是蛋白結合率，須先換成 fu；不能只比較 CLint 或蛋白結合率。 例如 Q 由 1,500 降至 1,000 mL/min： fu × CLint原 CLH血流下降後 CLH判斷 12,000 mL/min約 1,333 mL/min約 923 mL/min下降最明顯 1,200 mL/min約 667 mL/min約 545 mL/min仍會下降 12 mL/min約 11.90 mL/min約 11.86 mL/min變化極小 在其他條件固定時，肝血流下降不會使肝清除率增加。另須分清：血流或蛋白結合改變，不等於 CLint 改變；酵素誘導才會使 CLint 增加。 四、輸注速率：維持相同未結合濃度 線性藥物動態達穩定狀態時，輸注速率 R = CL × Css；未結合濃度 Cu,ss = fu × Css。因此，維持指定未結合濃度時： R = CL × Cu,ss ÷ fu。 以血中清除率 80 L/hr、蛋白結合率 90%、目標總濃度 15 mg/L 為例，fu = 0.1，未結合濃度為 1.5 mg/L。原輸注速率為80 × 15 = 1,200 mg/hr。清除率接近肝血流量，選擇題採高萃取率近似： 結合率降至 80%：fu 增為 0.2，維持未結合濃度 1.5 mg/L 所需的總濃度為 7.5 mg/L，輸注速率約為600 mg/hr。 結合率仍為 90%，CLint 因酵素誘導增加：清除率大約不變，目標總濃度仍為 15 mg/L，輸注速率維持約1,200 mg/hr。 上述速率是高萃取率近似下的選項判斷，不代表完整模型中的清除率毫無變化。分布體積不直接參與穩態維持輸注速率計算；它主要與負荷劑量及半衰期有關。 固定輸注速率下，高萃取率藥物的 Cu,ss ≈ fu × R ÷ Q，故 fu 增加會提高未結合濃度；低萃取率藥物則 Cu,ss ≈ R ÷ CLint，單純改變 fu 對穩態未結合濃度的影響較小。 五、口服 AUC、半衰期與代謝酵素 口服 AUC = F × Dose ÷ CL。若藥物完全由肝臟清除，且吸收比例與腸道首渡等因素固定，充分攪拌模型中： FH ÷ CLH = 1 ÷（fu × CLint）。 因此，肝血流下降雖使清除率下降，也會使肝臟可用率下降，兩者在口服 AUC 中抵銷；口服 AUC 對單純肝血流改變可不敏感。靜脈給藥沒有肝首渡可用率的抵銷，固定劑量下，清除率下降會使 AUC 增加。 口服 F 約 20%，若主要原因是肝首渡，可推得 E 約 0.8；但一般不能只憑低 F 就確定高肝萃取，因為吸收不完全及腸道代謝也可能降低 F。 半衰期 = 0.693 × V ÷ CL。V 不變時，高萃取率藥物因血流下降而清除率降低，半衰期會延長。口服 AUC 不敏感，不代表半衰期也不敏感。 交互作用須核對酵素種類：erythromycin 的典型抑制作用對應CYP3A4，不能僅因另一藥主要由 CYP2D6 代謝，就判定有相同的代謝抑制關係。 常考陷阱 「酵素加倍，清除率必加倍」：高萃取率受血流限制，清除率通常大約不變。 「蛋白結合率減半，fu 就加倍」：應先用 1 − 結合率換算，例如結合率 75% 降至 50%，fu 才是由 25% 增為 50%。 「清除率不變，所以輸注速率不必調整」：若目標是未結合濃度，還必須考慮 fu；高萃取率藥物 fu 加倍，所需輸注速率約減半。 「低萃取率完全不受血流影響」：應理解為影響較小；中萃取率也會因血流下降而降低清除率。 「口服血流增加，AUC 必下降」：須同時考慮肝首渡可用率與清除率，不能只套用 CL 的變化。 「肝硬化一定以白蛋白下降影響最大」：須先判斷藥物萃取特性；血流敏感的藥物應優先考慮肝血流改變。 記憶口訣 高萃看血流，低萃看乘積：乘積就是 fu × CLint。 輸注保游離，先除 fu 再乘 CL：R = Cu,ss ÷ fu × CL。 口服看首渡，半衰仍看清除：AUC 的血流效應可抵銷，半衰期仍由 V 與 CL 決定。