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學習重點 掌握 Arrhenius 方程式：log k 對 1/T 呈負斜率直線，可由高溫下的降解速率常數推估較低溫度的架儲期。 理解架儲期與 t₉₀：本單元計算以有效成分剩餘 90%、分解 10%為判定點；一級反應 t₉₀＝0.10536／k。 熟練兩溫度求活化能，以及 Q₁₀ 換算：升溫使架儲期縮短，降溫使架儲期延長。 記熟一般儲存製劑的典型試驗條件：長期 25℃／60% RH 或 30℃／65% RH，加速 40℃／75% RH；加速試驗資料期間為 6 個月。 架儲期須配合標示儲存條件；複方以最先不符合規格者限制期限，過期不代表已證實效價不足。 核心觀念 一、架儲期、有效期限與品質保證 在本單元的效價計算中，架儲期（shelf-life）以 t₉₀ 表示，即有效成分含量或效價降至起始值 90% 所需的時間。題目以標示效價為基準時，則判讀為剩餘標示效價的 90%，不是剩餘 10%。 實際產品的架儲期，是藥品在標示的儲存條件及包裝下，預期仍符合品質規格的期間。除了含量，也須考量降解產物、物理性質與微生物品質，因此不能把所有產品的合格標準一律簡化為含量達 90%。 架儲期由安定性試驗資料推定，可作為品質管制及訂定有效期限的依據。 儲存條件改變，原有期限未必適用；例如應冷藏的藥品長時間置於室溫，不能直接沿用冷藏架儲期。 超過有效期限，表示品質不再由既有資料保證，不能據此斷言效價一定已低於規格。 複方各成分若適用相同判定標準，產品 t₉₀ 取最短者。例如各成分分別為 2.1、1.3、2.6 年，則取 1.3 年，不能取平均。 二、Arrhenius 方程式與作圖 k＝A × exp［−Ea／RT］取常用對數：log k＝log A－Ea／（2.303RT） k 為降解速率常數，A 為頻率因子，Ea 為活化能，T 為絕對溫度。計算時用 T（K）＝溫度（℃）＋273.15；考試近似計算常用加 273。R 若採 1.987 cal／（mol·K），所得 Ea 單位即為 cal/mol。 以 log k 為縱軸、1/T 為橫軸，斜率為 −Ea／（2.303R）。若改用 ln k，斜率則為 −Ea／R。題幹所稱兩者「呈正比」實際是在辨認線性關係；嚴格而言，這是負斜率直線，並非正比例關係。 在數個較高溫度測得 k 後，可利用直線外推求得室溫下的 k，再依反應級數估算架儲期。此前提是溫度範圍內降解機轉大致不變；若升溫導致相變化或蛋白質變性，便不宜直接外推。 三、活化能比較與兩溫度計算 在頻率因子 A 相同、溫度相同的條件下，Ea 越大，k 越小；若其他條件與判定標準相同，降解越慢、架儲期越長。因此，Ea 分別為 100 與 10 kcal/mol 時，前者的有效期較長。不能省略「頻率因子相同」而任意比較不同藥品。 Ea 越大，也代表 k 對溫度變化越敏感；「同溫下較慢」與「升溫後增加倍數較大」可以同時成立。降解活化能的比較，不能直接用來判斷溶解速率。 兩溫度公式：log（k₂／k₁）＝Ea／（2.303R）×（1/T₁－1/T₂） 例如低溫約 300 K、高溫約 350 K，且高溫的 k 為低溫的 10 倍，則 log 10＝1，代入可得 Ea 約 9.6 × 10³ cal/mol，即約 9.6 kcal/mol。若使用 R＝8.314 J／（mol·K），結果會以 J/mol 表示，須注意單位換算。 四、一級反應的架儲期 一級反應滿足 C/C₀＝exp（−kt）。令剩餘比例為 0.90，即得：t₉₀＝−ln（0.90）／k＝0.10536／k 比較項目架儲期 t₉₀半衰期 t₁/₂ 剩餘比例90%50% 一級反應公式0.10536／k0.693／k 一級反應的 k 單位是時間的倒數，t₉₀ 與起始濃度無關。例如 k＝0.05／月，則 t₉₀＝0.10536／0.05≈2.1 個月。只有確認是一級反應，才能直接使用此公式。 五、Q₁₀ 法換算架儲期 Q₁₀＝k（T＋10）／k（T），表示溫度每升高 10℃，速率常數變為原來的幾倍。在相同降解模式與判定標準下，架儲期與 k 成反比： t₉₀（T₂）＝t₉₀（T₁）／Q₁₀ 的［（T₂－T₁）／10］次方 升溫 20℃、Q₁₀＝2：架儲期除以 2²。因此 96 小時變為 24 小時。 升溫 30℃、Q₁₀＝3：架儲期除以 3³。因此 120 小時變為約 4.4 小時。 降溫 20℃、Q₁₀＝2：架儲期乘以 2²。因此 6 小時變為 24 小時。 「速率升高 1 倍」通常表示變為原來的 2 倍，即 Q₁₀＝2。在室溫附近，此條件對應的活化能約為 12 kcal/mol；這是近似值，精確換算仍與所取溫度有關。Q₁₀ 法也是假設一定溫度範圍內可使用近似固定的倍數。 六、一般儲存製劑的安定性試驗條件 試驗典型溫濕度條件資料期間重點 長期試驗25±2℃／60±5% RH，或 30±2℃／65±5% RH典型申請資料為至少 12 個月 中間試驗30±2℃／65±5% RH依長期條件及加速結果決定是否需要 加速試驗40±2℃／75±5% RH6 個月 本單元一般儲存條件的辨認重點，是25、30、40℃及60、65、75% RH。37℃不是此組標準試驗溫度；70±5% RH、85% RH 也不是此組建議設定。應比較規定的設定值，不能因容許範圍重疊，就把 70±5% RH 當成建議條件。 上述為一般情境，冷藏、冷凍及特殊包裝產品另有適用條件。具有 6 個月加速資料，亦不等於單憑這項資料即可保證核准上市。 七、各劑型的品質評估 共同評估項目包括外觀、含量或效價、降解產物，並依劑型選擇相關檢查。 劑型評估重點 錠劑、膠囊溶離、適用時的崩散、水分及相關物理性質 溶液劑顏色、澄明度、pH、沉澱 懸浮劑沉降、再分散性、粒徑 乳劑、半固體製劑相分離、均勻性、黏度；乳劑另注意液滴粒徑 無菌製劑無菌性維持、容器密封完整性；依產品及給藥途徑評估微粒、內毒素等 無菌、內毒素與微粒是不同品質面向，不能互相取代，也不能把所有檢查一律套用於每種無菌製劑。 常考陷阱 作圖方向：應選 log k 對 1/T 的直線關係，且斜率為負；不能選 k 對 T 或 log k 對 T。 方程式用途：溫度與降解速率的推估用 Arrhenius；勿與描述蒸氣壓、自由能或真實氣體的方程式混淆。 活化能比較：必須留意頻率因子相同的前提；Ea 大不代表同溫下降解較快。 百分比與公式：t₉₀ 是剩 90%，不是分解 90%；一級公式用 0.10536／k，不是 0.693／k。 Q₁₀ 次方：先數溫差包含幾個 10℃，再取次方；不能把升溫 30℃一律只除一次 Q₁₀。 期限判讀：複方取最短期限；過期不等於已證實效價不足。 藥品類別例外：不能由本單元資料推論抗生素、過敏原萃取物、抗組織胺或利尿劑中，某一類一概不採安定性數據。此類「一律免採」敘述不可當成確定規則背誦。 記憶口訣 「對數 k、倒數 T，負斜直線要記齊。」 「九十剩、一成解；一級零點一零五。」 「升溫除、降溫乘，十度一階算次方。」 「二五六零、三零六五、四零七五；加速半年，複方最短。」