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學習重點 掌握Noyes-Whitney 方程式各參數及影響方向，理解其為 Fick's first law 在溶離過程中的應用。 辨認攪拌的主要作用：減少滯留層厚度，使藥物更快擴散至媒液主體。 區分表面飽和濃度與媒液主體濃度，並理解粒徑、溫度、黏度及離子強度對溶離的影響。 會用Hixson-Crowell 立方根定律處理粒子縮小時的溶離計算。 判斷乳糖、微晶纖維素、界面活性劑、疏水性潤滑劑及包衣材料對溶離的影響。 核心觀念 一、Noyes-Whitney 方程式與擴散原理 固體藥物先在表面溶解，再穿過鄰近表面的滯留層，進入媒液主體。此過程可用Fick's first law的濃度梯度與擴散概念說明，也是 Noyes-Whitney 方程式的理論基礎。 dM/dt = D × S × (Cs − C) / h若媒液體積 V 固定，則dC/dt = D × S × (Cs − C) / (V × h)。 dM/dt 表示單位時間溶出的藥物質量；dC/dt 表示媒液濃度的增加速率。兩者相差媒液體積 V，不能混為一談。 參數意義其他條件固定時的影響 D藥物在媒液中的擴散係數D 增加，溶離加快。 S藥物與媒液接觸的有效表面積S 增加，溶離加快。 Cs固體表面鄰近液層的飽和濃度，與藥物溶解度有關Cs 增加，濃度差增大，溶離加快。 C媒液主體中的藥物濃度C 增加，濃度差減小，溶離變慢。 h滯留層或擴散層厚度h 增加，溶離變慢。 V媒液體積用於質量速率與濃度速率的換算。 滯留層內存在濃度梯度：靠近固體表面約為 Cs，向外逐漸接近媒液主體濃度 C，並非整層濃度都等於 Cs。因此，「停滯層內濃度與溶解度有關」正確，但不宜把整層視為均一飽和。 漏槽條件（sink condition）指 C 遠小於 Cs，此時 Cs − C 約等於 Cs。大量溶媒有助維持此條件，使溶離驅動力不因媒液中藥物累積而明顯下降。 二、攪拌、粒徑與媒液性質 提高攪拌速率的主要機制是使 h 變薄。在基本擴散層模型中，不把它解釋成增加 D、增加 S、提高 Cs 或增大分配係數。實際製劑若伴隨崩散或團聚體分散，表面積也可能改變，但單純詢問攪拌對方程式參數的作用時，應掌握 h。 粒徑：相同藥物總質量與形狀下，粒徑越小，總表面積通常越大，溶離越快；粒徑增加則相反。微粉化的效果仍須有良好潤濕，避免團聚。 黏度：媒液黏度增加通常使 D 下降，因而延緩溶離。 溫度：可影響 D、媒液黏度及 Cs，因此會影響溶離；但不能由 Noyes-Whitney 方程式直接宣稱「溶離速率與溫度成正比」。 離子強度、pH 與媒液組成：可改變有效成分的溶解度或溶液性質，因而影響溶離。 不純物的溶解度：不是此模型中決定有效成分溶離的直接參數；比較基本影響因子時，應與有效成分的溶解度區分。 方程式不直接包含分配係數、製劑總重或儲存時間，也不能單憑此式預測儲存後的溶離安定性。分配係數雖可能與其他藥物性質相關，仍不是本式參數。 三、Hixson-Crowell 立方根定律 Noyes-Whitney 式中的 S 可隨時間改變，並非必然固定。當粒子溶離時維持相似形狀、密度不變，且表面積隨體積縮小，可在適當條件下用Hixson-Crowell 立方根定律描述剩餘固體量的變化： (W₀)^(1/3) − (Wt)^(1/3) = κt W₀：初始固體重量；Wt：時間 t 時尚未溶離的重量；κ：此重量表示法下的立方根溶離速率常數。 例如球形結晶由 8 g 經 2 小時後剩下 1 g，則 κ = (2 − 1) ÷ 2 = 0.5 g^(1/3)/小時。 計算順序為先取立方根、再相減、最後除以時間。若採用正規化的剩餘比例，常數定義與單位會不同，須依公式判讀。 四、賦形劑對溶離的影響 賦形劑主要作用與判斷 乳糖（lactose）水溶性稀釋劑，溶出後可形成孔道、促進媒液進入，通常有利於難溶性藥物溶離。 微晶纖維素（microcrystalline cellulose，MCC）雖不溶於水，但具親水性、毛細吸水與促進崩散的作用，可增加藥物暴露表面。 低濃度界面活性劑改善疏水藥物的潤濕與分散，通常可增加溶離速率。 硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石疏水性材料可能阻礙潤濕；尤其大量硬脂酸鎂或過度混合形成包覆時，容易延緩溶離。 乙基纖維素（ethylcellulose）不溶於水，常作控制釋放的包衣或基質，通常使藥物釋出減慢。 硫酸鈣（calcium sulfate）水中溶解度低；相較乳糖，不具相同的水溶性造孔優勢，不宜選為最可能促進難溶藥物溶離者。 增加黏度的助懸劑單就增黏效應而言，會降低擴散，通常使溶離變慢。 蟲膠（shellac）包衣老化後可能硬化、降低溶解性，延緩崩散與溶離。 濃度與溶離曲線判讀：同一時間溶出百分比較高，代表溶離較快。若增加賦形劑濃度後曲線上升較快，且選項為 MCC、滑石、乙基纖維素及硬脂酸，最符合促進吸水與崩散作用者是 MCC。此判斷不代表 MCC 在所有配方中都必然隨用量增加而加快溶離。 五、相關公式的用途辨識 Noyes-Whitney：解析溶離速率，與 Fick's first law 關係最直接。 Wagner-Nelson：在單室模式等適用條件下，由血中濃度資料估算吸收分率。 Michaelis-Menten：描述酵素或載體等飽和動力學。 Henderson-Hasselbalch：描述 pH、pKa 與解離比例的關係。 Arrhenius：描述溫度與反應速率常數的關係；不能直接取代儲存後溶離行為的評估。 常考陷阱 「攪拌增加擴散係數」：基本模型的判斷關鍵是 h 減少。若將 D/h 合併定義為傳質係數，該合併係數可隨攪拌改變，勿與 D 混淆。 「擴散層濃度提高使溶離變慢」：須分清位置。提高表面 Cs 可增加驅動力；提高媒液主體 C 才會縮小濃度差。 「溫度未出現在公式，所以與溶離無關」：錯在忽略溫度對 D 與 Cs 的影響；但也不能直接判定速率與溫度成正比。 「分配係數是溶離公式參數」或「速率與製劑總重成反比」：皆不符合本式。 「親水就是水溶性」：MCC 不溶於水，仍可透過吸水與崩散促進溶離。 「大量硬脂酸鎂、增黏助懸劑、老化蟲膠可加快溶離」：均與本單元的主要作用方向相反。 「立方根定律直接用重量差除以時間」：必須先取立方根，且代入的是剩餘重量。 記憶口訣 「D、S、濃差大，溶離快；h 厚，溶離慢。」 「攪拌削薄層；表面 Cs、主體 C。」 「立方根，先開根、再相減、除時間。」 「乳糖造孔、微晶吸水；硬脂包覆、增黏拖慢。」