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學習重點 掌握弱酸、弱鹼的解離方向：弱酸提高 pH、弱鹼降低 pH，通常可增加水中溶解度。 會用 Henderson-Hasselbalch 式計算離子態比例與游離藥物開始析出的沉澱 pH。 區分平衡溶解度與溶解速率，並依藥物是否可解離選擇助溶方法。 熟記鹽型與溶劑的比較、環糊精包合原理，以及代表性注射劑的助溶成分與 pH 特性。 了解 pH 同時影響溶解度與安定性，注射劑不一定以生理 pH 為最佳條件。 核心觀念 一、pH、pKa 與解離比例 對同一弱電解質而言，離子態通常較易溶於水，非離子態通常較易分配至脂質相。解離程度取決於pH 與 pKa 的相對關係，不能只看溶液是酸性或鹼性。 項目弱酸 HA弱鹼 B 解離平衡HA ⇌ H⁺ ＋ A⁻BH⁺ ⇌ H⁺ ＋ B Henderson-Hasselbalch 式pH＝pKa＋log（[A⁻]/[HA]）pH＝pKa＋log（[B]/[BH⁺]） 增加水溶性的方向提高 pH，增加 A⁻降低 pH，增加 BH⁺ 胃、腸環境比較一般在腸中溶解度較高一般在胃中溶解度較高 弱鹼式中的 pKa 是共軛酸 BH⁺ 的 pKa；在採 pKw＝14 的條件下，pKa＝14－pKb。pH＝pKa 時，離子態與非離子態各占 50%；相差一個 pH 單位，兩者比例為 10：1。 Aspirin 的 pKa＝3.5，在 pH 2.5 時，[A⁻]/[HA]＝0.1，離子態比例＝0.1/1.1，約為9.1%，可近似為 10%。在中性溶液中則主要為離子態，溶解度通常高於酸性溶液。pKa＝4 的單質子酸，於 pH 2、4、6、8 中，以 pH 8 的離子態比例最高。 賦形劑與緩衝液可改變藥物周圍的微環境 pH，進而影響溶解度。對 aspirin 而言，酸化通常不利於助溶；提高 pH 才有利於解離。以上比較的是溶解度，不能直接當成整體吸收量的排序。 二、鹽型與溶劑的影響 弱酸、弱鹼製成適當鹽類，通常有利於水中溶解，但仍須考慮鹽的種類與溶劑，不能認為所有鹽的溶解度都相同。 水中溶解度：codeine phosphate ＞ codeine sulfate ＞ codeine。 Atropine 在水中：atropine sulfate ＞ atropine；在酒精中：atropine ＞ atropine sulfate。 常溫常壓下，水中溶解度另有：benzyl alcohol ＞ benzoic acid、chloroform ＞ carbon tetrachloride。 成鹽後也可能因環境 pH 改變而析出游離藥物，因此「已做成鹽」不代表在任何 pH 下都不會沉澱。 三、沉澱界限與計算 令 C 為溶液中藥物的總莫耳濃度，S₀ 為非離子態的固有溶解度。當非離子態濃度達 S₀，便到達開始析出的界限。以游離態固體控制平衡、且 C＞S₀ 為前提，可由 Henderson-Hasselbalch 式求得： 類型沉澱 pH 公式沉澱方向 弱酸鹽pH＝pKa＋log［（C－S₀）/S₀］降低 pH，析出游離酸 弱鹼鹽pH＝pKa＋log［S₀/（C－S₀）］提高 pH，析出游離鹼 以 1% cocaine HCl 為例，分子量 340，游離 cocaine 溶解度 0.0056 M，pKb＝5.59： 1%（重量／體積）＝10 g/L，因此 C＝10/340＝0.0294 M。 共軛酸 pKa＝14－5.59＝8.41。 開始沉澱時，[B]＝0.0056 M，[BH⁺]＝0.0294－0.0056＝0.0238 M。 pH＝8.41＋log（0.0056/0.0238）≈7.79。 因此，溶液升至約 pH 7.79 時到達游離鹼析出界限。計算時須統一濃度單位，以鹽的分子量換算鹽溶液莫耳濃度，且不可直接把 pKb 當成 pKa。 四、平衡溶解度與溶解速率 溶解度是平衡時最多能溶多少；溶解速率是溶得多快。振搖、攪拌可減薄擴散層，微粒化可增加表面積，主要效果都是加快溶解。一般微米尺度下，不能據此宣稱平衡溶解度必然增加；極細粒子的曲率效應則可能影響溶解度。 溫度會影響溶解度。多數固體升溫後溶解度增加，aspirin 可藉升溫提高溶解度，但實際製劑仍須兼顧降解。氫氧化鈣是升溫後溶解度下降的代表例子。 氫氧化鈣溶液別名為 lime water（石灰水）。藥典製備用量為氫氧化鈣 3 g，以蒸餾水製成 1,000 mL，經處理取得澄清液；不能把投料量當成全部溶解量。於 25℃，每 100 mL 所含 Ca(OH)₂ 應在 140 mg 以上，升溫不會使其平衡溶解含量增加。 一般考試經驗判準為：藥物水溶解度小於約 10 mg/mL時，吸收可能較差；實際仍受劑量、溶解速率與通透性等因素影響。 五、助溶策略與環糊精 方法原理與適用重點 調整 pH、成鹽增加可解離藥物的離子態比例；不具可利用解離性的藥物，不能靠此機制助溶。 共溶劑如乙醇、propylene glycol，改變混合溶劑性質，提高部分難溶藥物的溶解度。 錯合、包合形成可溶性複合物，可用於不解離藥物。 界面活性劑可經微胞增溶提高表觀溶解度。 微粒化主要增加表面積及溶解速率，可改善溶解表現，但不等於必然提高平衡溶解度。 環糊精具有外側親水、內腔較疏水的環狀結構，藥物或其疏水部分進入空腔，形成包合複合物（inclusion complex）而助溶。主要依靠非共價作用，不是生成離子鍵、共價鍵，也不是以降低界面張力作為包合助溶原理。 六、pH 與注射劑安定性 Stability-pH profile 或 pH-rate profile是降解速率常數 k（常以 log k 表示）對 pH 的曲線，並非降解百分比對 pH 作圖。可用來評估不同 pH 下的降解、協助預測胃腸道中的安定性，以及選擇注射劑適宜 pH；實際仍須兼顧溶解度與刺激性。 酒石酸腎上腺素注射液：適宜採酸性條件，代表值為 pH 3.5，有利於安定。 Haloperidol 注射劑：以 lactic acid（乳酸）促使弱鹼性藥物成鹽溶解。 Acyclovir 鈉鹽乾粉注射劑：以注射用水溶解後呈明顯鹼性；與 cefotaxime、indomethacin、piperacillin 注射製劑相比，其 pH 最高。 常考陷阱 「未解離態一定較易溶於水」：弱電解質通常是離子態水溶性較佳；解離程度與 pKa 有關。 「弱酸在胃中、弱鹼在腸中溶解度較高」：方向顛倒；弱酸偏好較高 pH，弱鹼偏好較低 pH。 「微粒化、振搖能提高平衡溶解度」：一般考點是加快速率，不能把速率與平衡量混用。 「所有固體升溫都更易溶」：石灰水須反向判斷。 「無解離常數就無法改善溶解」：仍可用共溶劑、錯合等策略；不能利用的是解離型 pH 助溶。 沉澱計算選錯方程式：應用 Henderson-Hasselbalch 式；吸附、潤濕或酵素動力學方程式不適用。 「注射劑都應調至 pH 7.4」：須依藥物安定性與溶解需求選擇；乳酸助溶 haloperidol、酸性保存腎上腺素都是代表。 記憶口訣 酸遇鹼易溶，鹼遇酸易溶。 酸鹽降 pH 沉，鹼鹽升 pH 沉。 搖與磨，主要求快；石灰遇熱，溶得更少。 環糊精外親內疏，藥物包入成複合物。