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學習重點 掌握適用結構：亞硝酸鈉重氮化滴定主要用於具有一級芳香胺（Ar－NH₂）的藥物定量。 理解反應條件：在酸性溶液中生成亞硝酸，使芳香族一級胺形成重氮鹽；滴定須控制在低溫（如 15 ℃以下或冰浴），並控制加入速度。 熟記適用藥物：對胺基水楊酸（Aminosalicylic acid）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine）及鹽酸普魯卡因（Procaine hydrochloride），都要能由結構判斷是否適用本法。 分清終點判定：碘化鉀澱粉試紙是外部指示劑。過量亞硝酸使試紙呈藍色，即為終點。 掌握操作細節：先做探測性滴定估計終點；正式滴定接近終點時須減慢速度；滴定管尖端須浸入檢品溶液液面下。 核心觀念 一、反應原理與定量關係 亞硝酸鈉滴定法又稱重氮化滴定法，原理是一級芳香胺在酸性條件下與亞硝酸反應，形成重氮鹽。亞硝酸鈉在酸性溶液中產生亞硝酸，所以滴定液用的是亞硝酸鈉，實際與胺基進行重氮化反應的是亞硝酸。 以鹽酸為酸性介質時，反應式如下：Ar－NH₂ ＋ NaNO₂ ＋ 2HCl → Ar－N₂⁺Cl⁻ ＋ NaCl ＋ 2H₂O 每一個可進行重氮化的一級芳香胺基，理論上消耗一莫耳亞硝酸鈉。分子中只有一個此類胺基時，藥物與亞硝酸鈉的莫耳比為 1：1。計算時先確認反應基團的數目，再依藥物形式、分子量及滴定液濃度換算。分子中有其他氮原子，不代表這些氮也會參與反應。 二、適用結構：胺基必須直接接在芳香環上 判斷是否適用本法，重點在於分子是否具有Ar－NH₂：胺基的氮直接連在芳香環上，且為一級胺。只看到苯環，或只看到胺基，都不能判定適用，必須確認兩者直接相連。脂肪族一級胺、二級胺及三級胺，都不適用本單元的一級芳香胺重氮化定量原理。 化合物結構判斷關鍵本法適用性 Aminosalicylic acid（對胺基水楊酸）苯環上直接接有－NH₂可採用重氮化滴定 Sulfadiazine（磺胺嘧啶）苯環對位具有游離的芳香族一級胺基可採用重氮化滴定 Procaine hydrochloride（鹽酸普魯卡因）含對胺基苯甲酸酯結構，保有芳香族一級胺基可採用重氮化滴定 Hydroquinone（對苯二酚）只有酚羥基，沒有一級芳香胺基不適用 Benzyl benzoate（苯甲酸苄酯）屬於酯類，沒有一級芳香胺基不適用 磺胺類藥物要看的是苯環上的游離胺基。磺醯胺（－SO₂NH－）中的氮不是重氮化的位置。 Procaine 同時含有芳香族一級胺與側鏈三級胺，本法利用的是芳香族一級胺。看到三級胺，不代表整個分子不能進行重氮化。 題目若指定藥典版本，就要依該版本作答：中華藥典第五版中，Procaine hydrochloride 以亞硝酸鈉滴定法定量。不要只因它是「鹽酸鹽」或「含三級胺」，就選非水溶劑酸滴定法。 三、酸性與溫度控制 重氮化必須在酸性條件下進行。控制低溫是為了減少亞硝酸揮散分解，並防止生成的重氮鹽分解，讓反應依計量完成。溫度太低時反應會變慢，所以滴定過程仍要充分攪拌，並給予足夠的反應時間。 本單元要同時記住兩點：重氮化滴定可在 15 ℃進行；冰浴也是常用的低溫控制方式。「在低溫或冰浴中操作」不等於「只能在 0 ℃反應」。實際溫度依各檢品的規定執行。 四、滴定操作與探測性滴定 探測性滴定（preliminary titration）是先粗略估計所需滴定液體積與終點位置。正式滴定時，就能先較快加入到接近終點，再改為緩慢滴加。探測性滴定只是預估，不能取代正式滴定。 滴定時，滴定管下端應浸入檢品溶液液面下，讓滴定液直接進入反應液並充分混合，減少亞硝酸在液面逸失。接近終點時要減慢加入速度，充分攪拌，等反應完成後，再檢查溶液中是否有持續存在的過量亞硝酸。 五、碘化鉀澱粉試紙如何判定終點 本法使用碘化鉀澱粉試紙（potassium iodide-starch paper）作為外部指示劑（external indicator）。操作方式是用玻棒蘸取少量反應液，點在試紙上觀察。試紙不放入整份檢品溶液中，所以不是內部指示劑。 檢品中的一級芳香胺還沒反應完時，加入的亞硝酸會立即被消耗。檢品反應完成後，稍微過量的亞硝酸會在酸性條件下把碘離子氧化成碘，碘再與澱粉呈藍色或藍黑色。所以試紙顯藍代表溶液中已有過量亞硝酸，並不是重氮鹽本身的顏色。 判讀時要等反應完成。局部過量的亞硝酸可能讓試紙提早顯色，正確的終點是在規定時間後，仍能檢出微量過量的亞硝酸，使試紙立即呈藍色。 常考陷阱 「potassium chloride-starch 試紙」：這是把碘化鉀改成了氯化鉀。正確是 potassium iodide-starch，因為顯色必須靠碘離子被氧化成碘，氯化鉀無法產生這個反應。 「作為內部指示劑」：碘化鉀澱粉試紙是蘸取反應液在外部檢測，屬於外部指示劑。作答時要同時檢查試劑名稱和使用方式，兩者有一個錯就是錯誤敘述。 「終點時試紙呈無色」：終點時，過量亞硝酸使碘與澱粉顯藍色。「無色」是錯誤敘述。 「須先作探測性滴定」「在冰浴中進行」「用外部指示劑」：這三項都是正確敘述，不要誤判為錯誤選項。 「可在 15 ℃中進行」「滴定管下端浸入液面下」「檢品須為一級芳香胺」：這三項也都是正確敘述。 「有苯環就能滴定」或「含氮就能滴定」：關鍵是游離的一級芳香胺。酚羥基（Hydroquinone）、酯基（Benzyl benzoate）、三級胺及磺醯胺中的氮，都不是本法的反應基團。 「磺胺分子中的氮都會重氮化」：只有苯環上的游離－NH₂ 會反應，不能按氮原子總數計算亞硝酸鈉用量。 「只能在 0 ℃操作」：低溫控制不限於單一溫度，15 ℃可以進行，冰浴也可以用來維持低溫。 因為 Procaine 有三級胺，就選非水溶劑滴定：要辨認出它的芳香族一級胺，並依指定藥典版本作答。中華藥典第五版採亞硝酸鈉滴定法。 記憶口訣 「芳一胺、酸中滴；低溫攪、管尖浸；碘澱外試，過量顯藍。」 芳一胺：芳香族一級胺，例如對胺基水楊酸、磺胺類、Procaine。 酸中滴：在酸性條件下進行重氮化。 低溫攪：15 ℃以下或冰浴控溫，並充分攪拌。 管尖浸：滴定管尖端浸入液面下。 碘澱外試：碘化鉀（不是氯化鉀）澱粉試紙作為外部指示劑。 過量顯藍：微量過量的亞硝酸使試紙變藍，就是終點（不是無色）。