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學習重點 HDL 的主要功能是將周邊組織多餘的膽固醇送回肝臟，稱為反向膽固醇運輸；膽固醇到達肝臟後，可轉化為膽汁酸。 ABCA1 負責細胞膽固醇外排，LCAT 負責酯化，CETP 負責脂蛋白之間的膽固醇酯轉移，三者功能不可混淆。 Tangier disease 因 ABCA1 缺陷而出現極低 HDL；CETP 活性下降通常使 HDL 膽固醇升高。 乳糜微粒殘留物靠 apoE 與肝細胞受體結合；主要 apoE 同功型中，apoE2 的受體親和力最低。 apoE 基因型須以 DNA 層次的方法鑑定；脂蛋白亞群測定不能直接判定 apoE 基因型。 核心觀念 一、HDL 與反向膽固醇運輸 反向膽固醇運輸（reverse cholesterol transport，RCT）是將周邊細胞多餘的膽固醇移除並送回肝臟的過程，主要參與脂蛋白為 HDL。與此相對，LDL 主要將膽固醇供應給周邊細胞；VLDL 主要運送肝臟製造的三酸甘油脂；乳糜微粒主要運送腸道吸收的飲食脂質。 細胞外排：周邊細胞透過 ABCA1 將膽固醇與磷脂轉移給脂質較少的 apoA-I，促進新生 HDL 形成；ABCG1 也可協助將膽固醇轉移給成熟 HDL。 膽固醇酯化：LCAT 在 HDL 表面將游離膽固醇轉成膽固醇酯，後者進入 HDL 核心，促進 HDL 成熟。 返回肝臟：HDL 可直接透過肝細胞的 SR-BI，讓肝臟選擇性攝取其膽固醇酯；也可經 CETP 將膽固醇酯轉交含 apoB 的脂蛋白，再由肝臟攝取。 代謝與排泄：肝臟可將膽固醇轉化為膽汁酸，或將膽固醇直接分泌至膽汁；部分最終隨糞便排出。 若問 HDL 運回肝臟的膽固醇可代謝成何物，應掌握膽汁酸。游離膽固醇與膽固醇酯是膽固醇的存在形式，不是此處要辨認的轉化產物。 二、電泳分類：α 脂蛋白代表 HDL 傳統脂蛋白電泳分類中，HDL 主要位於 α 區，LDL 位於 β 區，VLDL 位於 pre-β 區。因此，問反向膽固醇運輸的主要脂蛋白時，應辨認 α 脂蛋白。 須注意，少量新生 HDL 可呈現 pre-β 遷移，稱為 pre-β HDL，並參與膽固醇的初始接收。因此不能把「所有 pre-β 遷移的脂蛋白」都視為 VLDL；但以傳統主要分類作答，HDL 仍對應 α。 三、LCAT、CETP 與 ACAT 的功能區別 名稱主要作用位置辨認關鍵 LCAT血漿脂蛋白表面，主要與 HDL 有關利用卵磷脂提供脂肪酸，使游離膽固醇酯化；apoA-I 是重要活化因子 CETP血漿中的脂蛋白之間將 HDL 的膽固醇酯轉給 LDL、VLDL 等，並交換三酸甘油脂 ACAT細胞內，主要位於內質網利用脂醯輔酶 A 將膽固醇酯化，供細胞內儲存或脂蛋白組裝 Cholesterol oxidase膽固醇測定等生化反應系統氧化膽固醇，並非 HDL 與 LDL 間的轉移蛋白 LPL微血管內皮表面水解乳糜微粒與 VLDL 的三酸甘油脂 「生成膽固醇酯」與「搬運膽固醇酯」是不同功能：LCAT 負責前者，CETP 負責後者。CETP 是血漿轉移蛋白，參與反向運輸的間接途徑；由於另有 HDL 經 SR-BI 直接送回肝臟的途徑，不宜將 CETP 理解為所有反向運輸都不可缺少的唯一蛋白。 若遺傳因素使 CETP 活性下降，HDL 的膽固醇酯較不易轉出，通常造成HDL 膽固醇升高，而非降低。部分考試資料以「飢餓基因」描述 CETP；判斷功能與缺陷後果時，仍以轉移膽固醇酯、活性下降使 HDL 升高為核心。 四、Tangier disease：ABCA1 缺陷與極低 HDL Tangier disease 的關鍵是ABCA1 功能缺陷，使細胞無法有效將膽固醇與磷脂交給 apoA-I，新生 HDL 形成受阻，血中 HDL 膽固醇與 apoA-I 因而極低。 膽固醇酯可累積於組織，典型表現包括橘黃色扁桃體、肝脾腫大與周邊神經病變。在 Tangier、Tay-Sachs、Niemann-Pick 與 Fabry disease 的比較中，以極低 HDL 為典型考點的是 Tangier disease。 五、apoE 與脂蛋白殘留物清除 乳糜微粒經 LPL 水解三酸甘油脂後形成殘留物，其表面的apoE 可與肝細胞的殘留物清除相關受體結合，促進肝臟攝取。相關受體包括可辨認 apoB-100 與 apoE 的 LDL 受體，以及其他殘留物受體途徑。 乳糜微粒的結構蛋白是 apoB-48，並非 apoB-100；其殘留物的肝臟辨認關鍵是 apoE。相對地，LDL 與 LDL 受體結合主要依靠 apoB-100。apoA-I 主要與 HDL、LCAT 活化有關，不是乳糜微粒殘留物清除的主要辨認配體。 主要同功型受體結合特性考試重點 apoE2對題目所稱肝細胞 apoB/E 殘留物受體的親和力最低殘留物清除較差；部分 ε2/ε2 個體在其他因素配合下可發生第三型高脂蛋白血症 apoE3具有正常受體結合能力最常見的主要同功型 apoE4不具有 apoE2 的明顯受體結合缺陷不能選為受體親和力最低者 同功型會影響受體結合，因此「apoE 各同功型不影響親和力」是錯誤敘述；也不能把所有 ε2/ε2 個體都視為必然發病。 六、apoE 基因型鑑定 apoE 主要等位基因為ε2、ε3、ε4。基因型鑑定須分析 DNA 序列或其差異，可使用下列方法： HhaI 限制酶分型：擴增相關 DNA 後，以 HhaI 切割，依片段型態區分等位基因。 ARMS：利用等位基因專一性引子，使特定序列選擇性擴增。 SSCP：利用單股 DNA 序列差異造成的構形及電泳遷移差異進行分析。 脂蛋白亞群測定（lipoprotein subfraction assays）分析的是脂蛋白顆粒的大小、密度或組成等表型，不能直接判定 apoE 的 DNA 基因型。 常考陷阱 方向寫反：HDL 的主要方向是周邊至肝臟；將肝臟膽固醇送到周邊不是其主要功能。 將 LCAT 寫成轉移蛋白：LCAT 使膽固醇酯化；將膽固醇酯由 HDL 轉給 LDL 的是 CETP。 將 LPL 當成反向運輸的主要酵素：LPL 的核心工作是水解三酸甘油脂。 混淆外排與攝取：ABCA1 協助細胞將膽固醇送出；LDL 受體主要協助細胞攝取脂蛋白。 將 CETP 活性下降配成低 HDL：通常應配成 HDL 升高；ABCA1 缺陷的 Tangier disease 才是極低 HDL 的典型。 誤配殘留物配體：乳糜微粒殘留物靠 apoE；LDL 主要靠 apoB-100。 忽略同功型差異：apoE2 的受體親和力最低，並非三種同功型都相同。 以脂蛋白表型代替基因型：HhaI、ARMS、SSCP 可分析 DNA 差異；脂蛋白亞群測定不能直接判定 apoE 基因型。 記憶口訣 「A1 助外排，LCAT 做酯化，CETP 再轉交；HDL 回肝，膽汁酸排。」 「Tangier 低 HDL，CETP 少則 HDL 高；殘留靠 E，E2 結合低；基因看 DNA，亞群不判型。」