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學習重點 VWD是von Willebrand factor（VWF）的量減少或功能異常所致，是最常見的遺傳性出血性疾病，盛行率高於血友病。VWD屬體染色體遺傳，男女皆可罹患；Type 1多為體染色體顯性，Type 3多為體染色體隱性。 典型出血為黏膜皮膚出血，包括鼻出血、牙齦出血、易瘀青、月經過多、拔牙後出血不止。只有Type 3會出現類似重度血友病的關節與肌肉出血。 分型重點：Type 1最常見，為部分定量缺乏；Type 2為定性（功能）異常，分2A、2B、2M、2N；Type 3為各種VWF multimer幾乎完全缺乏。 實驗室特徵：PT正常、血小板數多正常；APTT可正常或延長；VIII因子活性可降低。確診要看VWF:Ag、VWF:RCo（ristocetin cofactor）及multimer。 以DDAVP治療Type 1時，最佳監測試驗為VWF:RCo（ristocetin誘發的VWF活性）。 核心觀念 一、VWF的功能與致病機轉 VWF由內皮細胞及巨核細胞合成，在血漿中以大小不一的multimer（多聚體）存在，其中高分子量multimer的止血功能最強。VWF有兩大功能： 介導血小板黏附：VWF經血小板GPIb，把血小板連接到受傷血管的subendothelium。這部分異常會造成初級止血缺陷，表現為黏膜出血，出血時間可延長。 作為Factor VIII的載體：VWF可保護VIII因子、延長其半衰期。VWF減少時VIII因子活性隨之下降，APTT可延長，屬次級止血缺陷。 因為同時影響初級與次級止血，嚴重缺乏VWF時（Type 3），VIII因子也會極低，臨床上可出現與重度血友病相似的出血表現。 二、遺傳與臨床表現 VWF基因位於第12號染色體，屬體染色體異常，男女發生率相近；女性常因月經過多或產後出血而被發現。「性聯遺傳、多見於男性」是血友病A、B的特徵。 VWD比血友病更常見。許多輕型病人症狀輕微，常到拔牙、手術後才被發現。 Type 1與Type 2以黏膜出血為主，自發性關節或肌肉出血並非VWD的典型表現，只見於Type 3。 三、分型比較 型別機轉VWF:Ag／VWF:RCoMultimer電泳低劑量RIPA血小板數VIII因子活性 Type 1（最常見）部分定量缺乏兩者皆降低，大致成比例各大小multimer比例正常，只是總量減少不增強正常正常或輕度降低 Type 2A多聚化障礙或易被ADAMTS13切割，缺乏大分子multimerRCo降低程度大於Ag缺乏高分子量及中分子量multimer，低分子量存在降低正常正常或降低 Type 2BVWF對血小板GPIb親和力異常增高，自發結合後被清除RCo降低程度大於Ag缺乏高分子量multimer（被消耗）增強（唯一特徵）常減少正常或降低 Type 2M與GPIb結合功能降低，但multimer正常RCo降低程度大於Ag正常分布降低正常正常或降低 Type 2NVWF無法與VIII因子結合通常正常正常正常正常明顯降低，易誤判為輕型血友病A Type 3幾乎完全缺乏VWF，多為隱性遺傳兩者皆極低或測不到各種multimer幾乎全缺無反應正常極低 判斷要點： 「缺乏高分子量VWF、低分子量正常」是Type 2A（或2B）的描述，不是Type 3。 Type 3病因是各種VWF聚合物幾乎完全缺乏，不是無法聚合，也不是分解障礙。 Type 1是「量少但結構正常」，不是「量正常但功能異常」，後者是Type 2。 四、實驗室檢查 VWF:Ag：以免疫法測VWF蛋白量，可反映定量缺乏。 VWF:RCo（ristocetin cofactor assay）：以病人血漿加上固定的正常血小板及ristocetin，測VWF與GPIb結合的功能，是最常用的VWF活性指標。RCo/Ag比值明顯偏低時提示Type 2。 RIPA：以病人自己的富血小板血漿加ristocetin測凝集。低劑量ristocetin下凝集增強，是Type 2B的特徵。 Multimer電泳：用於鑑別2A、2B與Type 1、2M。 篩檢組合：最能幫助診斷VWD的是出血時間（或血小板功能分析）＋VWF:Ag＋血小板計數。後者用來排除血小板減少造成的出血時間延長。PT、thrombin time、dRVVT都與VWF無關，不適合用來篩檢VWD。 凝血篩檢：VWD不影響外在路徑，所以PT正常，即使嚴重型也一樣。嚴重型的出血時間、clotting time、APTT則會異常。輕型病人APTT、甚至出血時間都可能正常，所以不能單憑篩檢正常就排除VWD。 VWD常見表現為VWF含量減少、血小板數正常、PT正常、VIII因子活性正常或降低，不會出現VIII因子抗原量上升。 五、鑑別診斷 疾病PTAPTTVIII因子IX因子VWF:RCo血小板數 VWD正常正常或延長正常或降低正常降低多正常 血友病A正常延長（輕型可接近正常）降低正常正常正常 血友病B正常延長正常降低正常正常 Acquired hemophilia正常延長，混合試驗無法矯正降低（有自體抗體抑制物）正常正常正常 ITP正常正常正常正常正常減少 臨床案例只要看到VIII因子偏低且ristocetin cofactor也異常，就應判為VWD而非血友病A。此判斷不受PTT正常、PTT延長或出血時間正常影響。年輕女性有出血傾向、VIII因子與RCo輕度下降，也是典型的Type 1 VWD。 六、治療：DDAVP DDAVP（desmopressin）促使內皮細胞釋放儲存的VWF，使VWF與VIII因子同時上升，是Type 1的首選。 療效監測以VWF:RCo最佳，因為它直接反映VWF的止血功能。單看VWF:Ag、APTT或出血時間都不夠可靠。 Type 3沒有可釋放的VWF，DDAVP無效，需用含VWF的濃縮製劑補充。Type 2B使用DDAVP可能加重血小板減少，一般不建議使用。 常考陷阱 「性聯遺傳、常見於男性」：錯。這是血友病的描述，VWD為體染色體遺傳。 「VWD發生率非常低，比血友病更低」：錯。VWD是最常見的遺傳性出血疾病，比血友病常見。 「最常出現自發性關節或肌肉出血」：錯。VWD以黏膜出血為主，只有Type 3類似重度血友病。 「所有病人PT及APTT都延長」：錯。PT一律正常；APTT只在VIII因子明顯降低時延長。 「Type 1 VWF含量正常但功能異常」或「Type 1高分子量multimer最低」：錯。Type 1是量減少、multimer分布正常；缺高分子量multimer是2A／2B。 Type 3選項：只缺高分子量或只缺低分子量都錯，「Factor VIII活性正常」也錯。正確是各種multimer幾乎全缺，VWF:Ag與VWF:RCo都異常，VIII因子極低。 「第一及三型都類似重度血友病」：錯。只有第三型。 「VIII因子抗原量上升」：不是VWD的表現。VWF含量減少、血小板數正常、PT正常才是常見表現。 嚴重型VWD哪項正常：答PT。出血時間、clotting time、APTT都會異常。 篩檢組合陷阱：含PT、thrombin time、dRVVT的組合都不對。正確是出血時間＋VWF:Ag＋血小板計數。 VIII因子低就選血友病A：錯。要再看ristocetin cofactor，異常就是VWD。 DDAVP監測選VWF:Ag或APTT：錯。最佳是VWF:RCo。 低劑量RIPA增強：是Type 2B的特徵，常伴血小板減少。其他各型RIPA皆不增強。 記憶口訣 「一多量少、二質不良、三全沒有」：Type 1最多、量少但結構正常；Type 2功能不良；Type 3全部multimer都沒有，症狀像重度血友病。 「二A缺大、二B黏太緊、二N放掉八」：2A缺大分子multimer；2B與GPIb黏太緊，所以低劑量RIPA增強、血小板減少；2N結合不了VIII因子。 「PT永遠正常，RCo分辨真兇」：VWD的PT一定正常；VIII因子低時，靠ristocetin cofactor異常區分VWD與血友病A，DDAVP療效也看RCo。