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學習重點 標準分型為 Type 1、2A、2B、2M、2N、3：Type 1 與 Type 3 屬 VWF「量」的異常，Type 2 各亞型屬 VWF「質／功能」的異常。2C、3N、3M、1A、1B 等都不是正式亞型。 Type 2B 的特徵：VWF 對血小板 GPIb 的親和力增加，低濃度 ristocetin 即可引發增強的凝集反應（RIPA），血漿中最大分子量 multimer 減少，並且常有血小板數目下降。它是 VWD 中會出現血小板減少的代表亞型。 用 multimer 圖譜區分 Type 2：Type 2A 缺乏大及中分子量 multimer，是「缺乏 VWF 聚合分子」的代表；Type 2B 只有最大分子量 multimer 減少；Type 2M、2N 的 multimer 分布正常。 Type 2N 是 VWF 與 FVIII 結合能力降低：血小板相關功能、高分子量 VWF 與 RIPA 都正常，表現類似輕度血友病 A。 VWD 的整體篩檢印象：傳統教科書將 VWD 描述為 bleeding time 延長、APTT 延長、PT 正常。前者來自血小板黏附缺陷，後者來自 FVIII 下降。 核心觀念 一、VWF 的兩大功能與 VWD 分型邏輯 VWF 由內皮細胞與巨核細胞合成，會聚合成大小不一的 multimer，分子量越大，止血活性越強。VWF 有兩項主要功能： 血小板黏附：以 A1 domain 結合血小板 GPIb，使血小板黏附到受損血管的內皮下組織。 攜帶並保護 FVIII：避免 FVIII 在血漿中被快速分解。 因此，VWD 可能同時影響初級止血與凝血因子，造成 bleeding time 延長，以及因 FVIII 下降而使 APTT 延長。PT 則正常。 二、各亞型比較 亞型 性質 主要致病機轉 VWF multimer 低劑量 RIPA 血小板數 Type 1 量：部分缺乏 VWF 合成或釋放減少，為最常見的亞型 各種大小比例正常，但總量減少 減弱或正常 正常 Type 2A 質 multimer 組裝或分泌異常，或對 ADAMTS13 水解的敏感性增加 缺乏大及中分子量 multimer 減弱 正常 Type 2B 質：功能增強 VWF 對 GPIb 的親和力增加 血漿中最大分子量 multimer 減少 增強，比正常人敏感 下降 Type 2M 質 VWF 與 GPIb 的結合能力降低 正常 減弱 正常 Type 2N 質 VWF 與 FVIII 的結合能力降低 正常 正常 正常 Type 3 量：完全缺乏 幾乎無法合成 VWF 測不到 無反應 正常 三、Type 2B：唯一「功能增強」並造成血小板減少的亞型 Type 2B 的突變 VWF 不需要高濃度 ristocetin，在血液循環中就會自發性結合血小板 GPIb，因此產生以下連鎖結果： 低濃度 ristocetin 即可引發凝集：病人的反應比正常人更敏感。正常人在低濃度下幾乎不凝集。 血小板數目下降：VWF 與血小板形成聚集物後被清除，血小板也隨之被消耗。 最大分子量 multimer 減少：最大的 multimer 結合力最強，最先與血小板一起被移除。 判斷關鍵是：Type 2B 的 VWF 與正常血小板之間作用力過強，而不是極低。它的 multimer 減少主要源自與血小板結合後被清除；「比正常 VWF 更容易被 ADAMTS13 水解」則是 Type 2A 的典型機轉描述。 如果題目只分成第一型、第二型、第三型，問哪一型最容易出現血小板缺乏，應選第二型，因為 Type 2B 屬於第二型。如果選項細分到亞型，則選 Type 2B。 補充：platelet-type（pseudo）VWD 的缺陷在血小板 GPIb 本身，臨床上同樣出現低劑量 RIPA 增強與血小板減少，須與 Type 2B 鑑別。 四、multimer 判讀：2A 與 2B 的差別 Type 2A 是完全缺乏高分子量（含中分子量）VWF 聚合分子的代表亞型。題目問「何種 VWD 完全缺乏 vWF 的聚合分子」，而選項中有 Type 2A 時，就選 Type 2A。Type 2A 的 VWF 與血小板結合能力下降，RIPA 減弱，不會比正常人敏感。 Type 2B 只有最大分子量 multimer 減少，程度不如 2A。所以「Type 2B 缺乏所有最大分子量的 VWF」這種寫法屬於錯誤描述，「缺乏所有大分子」是 2A 的特徵。 Type 2M 的 multimer 圖譜正常，但 VWF 結合血小板的功能受損，必須靠功能檢驗與抗原量的比值才能發現。Type 3 則幾乎測不到 VWF。 五、Type 2N：像血友病 A 的 VWD Type 2N（Normandy）的缺陷在 VWF 上的 FVIII 結合區，導致 FVIII 無法被保護而下降。它的檢驗特徵如下： FVIII 結合能力測試（VWF:FVIIIB）降低，FVIII 活性下降，APTT 延長。 VWF 與血小板的作用不受影響，因此血小板相關功能正常、高分子量 vWF 正常、RIPA 正常。 低濃度 ristocetin 的凝集反應不會比正常人強，比正常人強是 Type 2B 的表現。 Type 2N 屬體染色體隱性遺傳，男女都可能罹病，這一點可用來與 X 染色體性聯遺傳的血友病 A 區分。 六、VWD 的篩檢檢驗總整理 Bleeding time 延長：反映血小板黏附缺陷。 APTT 延長：反映 FVIII 隨 VWF 下降。 PT 正常、血小板數正常：Type 2B 的血小板數例外下降。 RIPA：多數亞型減弱，Type 2B 在低劑量即增強，Type 3 無反應，Type 2N 正常。 考題敘述「所有 VWD 病人皆有 bleeding time 和 APTT 延長」時，應依上述教科書的典型篩檢特徵判定為正確。 常考陷阱 「Type 1 與 Type 3 是 VWF 質的問題」：錯。這兩型都是量的問題，Type 1 部分缺乏，Type 3 完全缺乏。質的問題是 Type 2。 「Type 2A 對 ristocetin 比正常人敏感」：錯。Type 2A 的 RIPA 減弱，比正常人敏感的是 Type 2B。 「Type 2B 在高濃度 ristocetin 時才能引發反應」：錯。Type 2B 在低濃度就會反應。 「Type 2B 的 VWF 與正常血小板作用力極低」：錯。Type 2B 的作用力是增加的。 「Type 2B 的 multimer 比正常更容易被 ADAMTS13 水解」：不選。這是 Type 2A 的機轉描述。Type 2B 的正確答案關鍵是血小板數目下降。 「Type 2B 缺乏所有 largest molecules」：錯。缺乏所有大分子 multimer 的是 Type 2A，Type 2B 只是最大分子減少。 「Type 2N 低濃度 ristocetin 凝集比正常人強」：錯。Type 2N 的 RIPA 正常，血小板功能與高分子量 vWF 也正常，異常在 FVIII 結合能力降低。 以為 Type 3 會血小板減少：錯。Type 3 雖然最嚴重，血小板數仍正常，會血小板減少的是 Type 2B。 亞型名稱造假：2C、3N、3M、1A、1B、1N、3A、3B 都不存在。正確組合為 1、2A、2B、2M、2N、3。 記憶口訣 「一少、三無、二壞」：一型量少，三型全無，二型功能壞。 「2A 大的跑光光，2B 太黏血小板少，2M 圖對功能差，2N 綁不住因子八」 「B 是 Better 黏」：2B 黏太好，所以低劑量 ristocetin 就凝集，血小板也被黏光。