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學習重點 VWD 分型要整合多項檢驗：致病機轉、VWF multimer 電泳圖譜、不同濃度 ristocetin 的 RIPA 反應、Factor VIII 活性與血小板數。單看 bleeding time、APTT 或 Factor VIII 活性，無法精確分型。 VWF 有兩個功能：一是讓血小板黏附，二是結合並穩定 Factor VIII。因此 VWD 常見黏膜出血、bleeding time 或 closure time 延長，APTT 可能延長，PT 正常。 Type 1 是量的不足，Type 2 是質的異常，Type 3 則近乎完全缺乏。Type 2A 與 2B 都缺少大型 multimer，兩者要靠 RIPA 區分：2A 減弱，2B 在低劑量 ristocetin 下反而增強。 VWF multimer 電泳是鑑別分型最有幫助的檢驗。它屬於結構分析，不屬於 VWF 活性（功能）試驗。 要熟悉與 VWD 無關的檢驗：urea solubility test 是 Factor XIII 缺乏的篩檢，dRVVT 用來偵測狼瘡抗凝血物，兩者都不用於 VWD 的診斷或鑑別。 核心觀念 一、VWD 的致病機轉與共同檢驗表現 VWD 是 VWF 數量不足或功能異常造成的遺傳性出血疾病，也是最常見的遺傳性出血疾病。在高剪力血流下，VWF 會橋接內皮下膠原與血小板膜上的 GPIb，讓血小板黏附；VWF 同時是 Factor VIII 的攜帶蛋白，可防止 Factor VIII 被快速分解。 典型臨床表現是黏膜出血，例如鼻出血、牙齦出血、月經過多，以及拔牙或手術後出血不止。實驗室表現如下： Bleeding time／PFA closure time：延長，反映血小板黏附缺陷。 APTT：Factor VIII 隨 VWF 一起下降時會延長；Factor VIII 下降不明顯時可以正常，所以 APTT 正常不能排除 VWD。 PT：正常，因為外在途徑不受影響。 血小板數：通常正常，Type 2B 可出現血小板減少。 RIPA：多數 VWD 反應減弱（題目常寫「impaired」或「延長」），Type 2B 是例外。 因此 VWD 最典型的組合是：PT 正常、RIPA 減弱、bleeding time 延長，常合併 APTT 延長，血小板數正常。 二、VWF multimer 電泳圖譜 VWF 是由單體聚合而成、分子量大小不一的多聚體（multimer），其中高分子量多聚體促進血小板黏附的能力最強。Multimer 電泳可以直接看出各種大小多聚體的有無與比例，是 VWD 分型最有幫助的檢驗。 亞型致病機轉Multimer 圖譜RIPA血小板數 Type 1VWF 數量部分減少，結構正常（量的缺陷）各種大小多聚體都存在，分布型態正常，整體量減少減弱或接近正常正常 Type 2A多聚體組裝或分泌異常，或對 ADAMTS13 分解的敏感性增加，導致大型多聚體不足（質的缺陷）高分子量（及中分子量）多聚體缺失，只剩較小的多聚體減弱正常 Type 2BVWF 對 GPIb 的親和力異常增加（功能增強型突變），會自發性結合血小板，結合後一併被清除高分子量多聚體減少或缺失（已與血小板結合而被耗損）低劑量 ristocetin 即可凝集（反應增強）可減少 Type 3VWF 幾乎完全缺乏（體染色體隱性遺傳）幾乎測不到任何多聚體缺乏正常 Type 2 還有兩個亞型。Type 2M 的 multimer 分布正常，但 VWF 與血小板結合的功能下降。Type 2N 的 VWF 無法結合 Factor VIII，因此 Factor VIII 偏低、APTT 延長，臨床上類似 A 型血友病。 三、RIPA 的原理與判讀 Ristocetin 是一種抗生素，在試管內能促使 VWF 與血小板 GPIb 結合，引起血小板凝集。RIPA 是在病人自己的富血小板血漿（PRP）中加入 ristocetin，觀察凝集曲線，用來評估 VWF 介導的血小板凝集功能。 標準濃度 ristocetin：正常人會凝集。Type 1、2A、3 的凝集減弱甚至消失。 低濃度 ristocetin：正常人不會凝集。如果低劑量就出現明顯凝集，表示 VWF 與 GPIb 結合過度，這是 Type 2B 的特徵。血小板型（偽）VWD 也有這種表現，但它的缺陷在血小板 GPIb 本身。兩者的區分方法：把病人血漿加到正常血小板中，若低劑量凝集重現，則為 Type 2B。 看圖題判讀時，要把電泳圖與凝集曲線放在一起看： 大型多聚體缺失，加上 RIPA 凝集減弱，判為 Type 2A。 大型多聚體缺失，加上低劑量 ristocetin 即出現明顯凝集，判為 Type 2B。 多聚體型態完整但量少，判為 Type 1。 幾乎無條帶，且 RIPA 無反應，判為 Type 3。 四、VWF 活性（功能）試驗 vs. multimer 結構分析 類別檢驗項目回答的問題 VWF 活性（功能）試驗血小板凝集試驗、ristocetin 誘發凝集試驗（RIPA、VWF ristocetin cofactor activity）、collagen 結合試驗（VWF:CB）VWF 能不能發揮黏附、凝集血小板的功能 VWF 結構分析VWF multimer 電泳VWF 的多聚體組成與分子量分布，用於分型 VWF 數量VWF 抗原（VWF:Ag）VWF 蛋白量有多少 因此 multimer 檢測不屬於 VWF 活性試驗，但它是鑑別分型最有價值的檢驗。 五、各項檢驗在 VWD 診斷中的角色 血小板計數：有幫助。可排除血小板減少造成的出血，並提示 Type 2B。 Closure time（PFA）／bleeding time：有幫助，屬篩檢用，可反映血小板黏附異常，但無法分型。 APTT 與 mixing study：APTT 延長時，可用 mixing study 區分凝血因子缺乏與抑制物。 Factor VIII 活性：評估 Factor VIII 是否隨 VWF 下降，但各亞型數值會重疊，不能單獨分型。 RIPA 與 VWF multimer：鑑別分型的核心檢驗。 Urea solubility test：測試纖維蛋白凝塊在 5M urea 中是否溶解，用於篩檢 Factor XIII 缺乏，對 VWD 診斷沒有幫助。 dRVVT（dilute Russell viper venom time）：用於偵測狼瘡抗凝血物。狼瘡抗凝血物在臨床上以血栓傾向為主，不會造成黏膜出血與 bleeding time 延長，所以不適合用來追查 VWD。 臨床情境舉例：病人有黏膜出血，PT 正常、APTT 延長、bleeding time 延長、血小板數正常，最可能是 VWD。適合的下一步是 mixing study、Factor VIII 活性與 RIPA，不適合做 dRVVT。 六、與血友病的鑑別 疾病缺乏因子APTTBleeding timeRIPA出血型態 A 型血友病Factor VIII延長正常正常關節、肌肉深部出血 B 型血友病Factor IX延長正常正常關節、肌肉深部出血 C 型血友病Factor XI延長正常正常多為外傷或手術後出血 VWDVWF（常合併 Factor VIII 下降）可延長延長異常黏膜出血 血友病的血小板功能正常，所以 RIPA 正常。若題目給的是「血小板數正常、APTT 延長、RIPA 異常」，就應選 VWD。 常考陷阱 把 Type 2B 記成 RIPA 減弱：Type 2B 的 VWF 對 GPIb 親和力增加，低劑量 ristocetin 即可凝集，反應是增強的。凝集曲線圖中，低濃度 ristocetin 仍出現明顯凝集，就是 2B。 看到大型多聚體缺失就直接選 2A：2A 與 2B 的 multimer 圖譜都缺少高分子量多聚體，必須再看 RIPA。凝集減弱是 2A，低劑量凝集增強是 2B。 混淆 Type 1 與 Type 3 的圖譜：Type 1 是多聚體型態完整但量少；Type 3 是幾乎完全沒有條帶。 看到 APTT 延長就選 A 型血友病：血友病的 RIPA 與 bleeding time 都正常。只要合併 RIPA 異常或 bleeding time 延長，就要想到 VWD。 選項寫「PT 延長」：VWD 不影響外在途徑，PT 正常。選項只要寫 PT↑ 就可以排除。 選項寫「RIPA 正常、bleeding time↑」：VWD 的典型表現是 RIPA 減弱，所以 RIPA 正常的組合不符合（Type 2B 是增強，也不是「正常」）。 選項寫「bleeding time 正常」：VWD 是血小板黏附缺陷，典型表現是 bleeding time 延長。 認為 Factor VIII 活性、bleeding time 或 APTT 可以分型：它們只能協助診斷，分型要靠 VWF multimer 電泳（VWF 蛋白質電泳）。 把 multimer 檢測當成 VWF 活性試驗：multimer 檢測是結構分析。血小板凝集、ristocetin 誘發凝集、collagen 結合才是活性試驗。 把 urea solubility test 當成 VWD 檢驗：它是 Factor XIII 缺乏的篩檢。 把 dRVVT 當成出血病人的鑑別檢驗：它是狼瘡抗凝血物檢驗。對黏膜出血且 bleeding time 延長的病人，最不適合選它。 以血小板數正常排除 VWD，或以血小板減少排除 VWD：VWD 多數血小板數正常，但 Type 2B 可以減少。 記憶口訣 「一型量少型不變，二A大的不見、凝集變弱；二B大的被吃、低劑量就凝、血小板會掉；三型全空。」 「VWD 三件套：PT 正常、RIPA 弱、出血時間長。」 「分型看電泳，尿素查十三，蛇毒查狼瘡。」