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學習重點 Factor VIII（FVIII）的來源：FVIII主要由肝臟與脾臟製造，肝臟竇狀內皮細胞是重要來源。VWF則由血管內皮細胞及巨核細胞製造，兩者來源不同。 FVIII的結構：結構域排列為A1-A2-B-A3-C1-C2，共有3個A domains、1個B domain、2個C domains。血中成熟FVIII為重鏈與輕鏈組成的雙鏈分子，兩鏈靠金屬離子以非共價方式連結。在常見凝血因子中，FVIII最具代表性地與Cu²⁺結合。 FVIII與VWF的關係：兩者以非共價結合形成複合體，VWF攜帶並保護FVIII，使其穩定、延長半衰期。FVIII經凝血酶活化後會與VWF分離，成為FIXa的輔助因子。 FVIII的活化與失活：凝血酶（thrombin）水解FVIII使其活化；活化蛋白C（APC）水解FVIIIa使其失活。VWF與tissue factor都不會水解FVIII。 FVIII與FIX的比較：兩者都由肝臟製造、基因都在X染色體、缺乏時都造成血友病、都用APTT篩檢；但只有FIX是維生素K依賴型因子，FVIII不是。 核心觀念 一、Factor VIII的來源與結構 FVIII是大分子糖蛋白，國考標準答案為由肝臟與脾臟製造，其中以肝臟竇狀內皮細胞為重要來源。題目若只寫「在肝臟內合成」，視為正確敘述。但若寫「FVIII與VWF都由肝細胞（hepatocyte）製造」，則為錯誤，因為VWF來自內皮細胞與巨核細胞。 FVIII先合成為單鏈前驅物，結構域依序為A1-A2-B-A3-C1-C2。分泌前B區內會被切開，因此血漿中的FVIII以雙鏈（two chains）形式存在： 重鏈：A1-A2-B（B區長度不一） 輕鏈：A3-C1-C2 重鏈與輕鏈之間透過金屬離子以非共價方式結合。FVIII的A domain含有銅離子（Cu²⁺）結合位置，銅離子有助於維持其結構與兩鏈間的穩定。題目問「哪一個凝血因子最常與銅離子結合」，答案是FVIII，不是FIX、FX或FXI。 FVIII在血漿中的半衰期約8～12小時。若選項寫「約2小時」，即為錯誤。另外，FVIII本身不是蛋白酶，而是輔助因子（cofactor），缺乏時造成A型血友病。 二、VWF如何攜帶並保護Factor VIII VWF由血管內皮細胞（儲存於Weibel-Palade body）及巨核細胞（儲存於血小板α顆粒）製造。在血液中，VWF是FVIII的攜帶者（carrier）。在V、VII、VIII、IX等凝血因子中，VWF攜帶的是FVIII。兩者以非共價結合形成FVIII–VWF複合體，主要結合部位在FVIII的輕鏈。 作用對FVIII的影響 攜帶運送FVIII在循環中與VWF結合存在，不以游離形式為主。 穩定活性非共價結合可穩定FVIII的結構與活性。 防止水解避免FVIII過早被APC等蛋白酶分解。 防止清除減少FVIII被快速清除，延長血漿半衰期。缺乏VWF時，FVIII濃度會隨之下降。 分離後才能發揮功能：凝血酶切割FVIII的輕鏈後，FVIIIa會從VWF釋放出來，接著與磷脂表面結合，作為FIXa（factor IX）的輔助因子。因此「FVIII與VWF分離後，可做為factor IX cofactor」是正確敘述。 ADAMTS13的角色：ADAMTS13專門切割VWF多聚體（作用於VWF的A2區），用來調節VWF多聚體的大小。它不會切割FVIII與VWF之間的鍵結，而且兩者之間本來就是非共價結合，不存在可被水解的「共價鍵」。 VWD分型與FVIII結合： Type 2B：VWF對血小板GPIb親和力異常增強，是一種gain-of-function變異，會造成大分子多聚體減少與血小板減少。 Type 2N：VWF結合FVIII的能力降低，FVIII因此易被清除而濃度下降，臨床表現類似A型血友病。 三、Factor VIII的活化與失活 FVIII平時以無活性形式存在，在凝血酶於特定位置水解後成為FVIIIa，並脫離VWF。FVIIIa與FIXa、磷脂及Ca²⁺組成內在性十酶複合體（intrinsic tenase），大幅加速FX活化為FXa。在這個複合體中，催化反應的蛋白酶是FIXa，FVIIIa只是提高效率的輔助因子。FVIIIa並不是FXI的輔助因子。 FVIIIa的失活有兩個途徑： A2區自發解離，使活性下降。 活化蛋白C（APC）在protein S協助下水解FVIIIa，使其失去活性。 Thrombomodulin本身不水解FVIII。它的作用是與凝血酶結合，使凝血酶改為活化protein C，再由APC使FVIIIa失活，屬於間接作用。 物質是否水解FVIII作用 Thrombin是切割FVIII使其活化，並使其脫離VWF Activated protein C是切割FVIIIa使其失活 VWF否攜帶、穩定與保護FVIII Tissue factor否FVIIa的輔助因子，啟動外在途徑 Thrombomodulin否協助凝血酶活化protein C ADAMTS13否切割VWF多聚體 四、Factor VIII與Factor IX的異同 比較項目Factor VIIIFactor IX 製造部位肝臟與脾臟肝臟 維生素K依賴否是 性質輔助因子（非蛋白酶）絲胺酸蛋白酶 缺乏疾病A型血友病B型血友病 基因位置X染色體X染色體 篩檢試驗APTT延長APTT延長 維生素K依賴型凝血因子只有II、VII、IX、X（另含protein C、protein S），FVIII不在其中。因此「兩者都是肝臟製造的維生素K依賴型凝血因子」這個說法不是兩者的共通性質。 五、治療相關：Desmopressin（DDAVP） Desmopressin是抗利尿激素（vasopressin）的類似物，不是FVIII類似物。它的作用是促進內皮細胞釋放儲存的VWF，FVIII的濃度也隨之上升，可用於輕型A型血友病及部分VWD患者。 常考陷阱 「FVIII與VWF都由肝細胞製造」：錯。VWF來自內皮細胞與巨核細胞。 「ADAMTS13切割FVIII與VWF之間的共價鍵」：錯。兩者為非共價結合，而ADAMTS13切割的是VWF多聚體。 「Type 2B VWD是VWF結合FVIII能力過強」：錯。Type 2B是對血小板GPIb親和力過強；與FVIII結合有關的是Type 2N（結合能力降低）。 「FVIII具有3個C domains」：錯。正確為3個A、1個B、2個C。至於「血中為雙鏈分子」「可與VWF形成複合體」「在肝臟合成」這三項敘述都正確。 「FVIII血漿半衰期約2小時」：錯。正確約為8～12小時。 「FVIII由肝與腎／脾與腎／腎與內皮細胞製造」：標準答案為肝與脾。 「FVIII是維生素K依賴型、FXI的輔因子」：兩處皆錯。FVIII不依賴維生素K，而且它是FIXa的輔助因子。 「FVIII會被thrombomodulin分解」：錯。直接水解FVIII的是APC，thrombomodulin只是協助凝血酶活化protein C。 「Desmopressin為FVIII類似物」：錯。它是vasopressin類似物，作用是促進VWF與FVIII釋放。 「VWF或tissue factor可水解FVIII」：錯。能水解FVIII的是thrombin與APC。 與銅離子結合的凝血因子：答案選FVIII，不要誤選維生素K依賴型的FIX或FX（它們藉Gla區結合的是Ca²⁺）。 VWF攜帶哪個因子：答案是FVIII，不是V、VII或IX。 記憶口訣 「八在肝脾銅穩定，三A一B兩個C；VWF非共價來護送，凝血酶一切就分手，分手才幫九。」 「凝血酶切八來活化，APC切八來失活。」 「八九同肝同X同APTT，A八B九；維K只認二七九十，八不算。」